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Description
Abdominal aortic aneurysm is multiple factor with the multiple genetic and environmental risk factors. この疾患は遺伝性症候群の一部として、あるいは単独で発生することがある（Kuivaniemi et al.による要約、2003年）。
Genetic Heterogeneity of Abdominal Aortic Aneurysm
腹部大動脈瘤の遺伝子座には、19q13染色体のAAA1、4q31染色体のAAA2（609782）、9p21染色体のAAA3（611891）、および12q13染色体のAAA4（614375）などが含まれる。
臨床的特徴
Loosemore ら（1988）は、58歳と62歳で腹部大動脈瘤を発症した2人の兄弟について述べ、その父親は72歳で腹部大動脈瘤破裂のため死亡したと報告している。 他の4人の兄弟は47歳から61歳で心筋梗塞で死亡している。 Loosemoreら（1988）は、III型コラーゲン（120180参照）の欠乏が動脈瘤形成の基礎である可能性を示唆した。 前腕皮膚生検におけるIII型コラーゲンの割合は、大動脈における割合を正確に反映していると引用され、兄弟では少なかったとされた。
Ward（1992）は、年齢、性別、喫煙習慣、高血圧をマッチさせた対照被験者30人と大動脈瘤患者36人を対象に、カラーフローデュプレックススキャンで総大腿動脈、膝窩動脈、上腕動脈、総頚動脈、内頚動脈、外頚動脈の直径を計測し、末梢動脈の拡張と大動脈瘤疾患の関連性について検討した。 平均末梢動脈径は、すべての測定部位において、大動脈瘤患者では対照群に比べ有意に大きかった。 末梢動脈の拡張は、アテローム性動脈硬化症に罹患したことがあるとしても、めったにない部位で確認された。 Ward（1992）は、大動脈瘤疾患にはアテローム性動脈硬化症とは無関係と思われる一般的な拡張異常があると結論付けています。
Verloesら(1995)の研究では、家族性男性例は散発性男性例と比較して有意に早い破裂年齢と高い破裂率を示し、診断年齢も早い傾向（p0.05未満）であることが示された。
AAAは50歳以上の男性人口の約1.5%に発症する。 いくつかの研究では、AAA患者の第一度近親者の間で頻度が高いことが示されている。 末梢動脈（大腿動脈、膝窩動脈、および孤立性腸骨）の動脈瘤は大動脈瘤より少なく（Lawrenceら、1995年）、動脈腫大（びまん性動脈瘤性疾患）はさらに少ない（Hollierら、1983年）。 末梢動脈瘤と動脈肥大は、破裂、塞栓症、血栓症などの合併症を引き起こす危険性が高くなります。
遺伝
Tilson and Seashore (1984) は腹部大動脈瘤が2名以上の一等親（主に男性）に発生した50家族の報告を行った。 29家族では複数の兄弟姉妹（最大4人）が，2家族では3世代が，15家族では2世代が罹患していた。 両親と3人の息子が罹患したもの、男性とその父方の叔父が罹患したもの、男性とその父と母方の大叔父が罹患したもので、3つの複雑な血統が観察された。 また、「一世代」の家族では、一卵性双生児を含む、女性のみが発症した家族が3例あった。 著者らは、もし単一遺伝子が原因なら常染色体である可能性が高いが、多染色体的なメカニズムを排除することはできないと結論づけた。
Clifton(1977)は3人の罹患兄弟を報告した。
ノースカロライナ州のJohnsonら（1985）は、白人男性の腹部大動脈瘤の頻度は黒人男性、黒人女性、白人女性の約3倍であり、後者の3群はすべてほぼ同等の頻度であったことを明らかにした。 頻度は50歳以上の剖検と腹部コンピュータ断層撮影の調査によって確認された。
Johansen and Koepsell (1986) は腹部大動脈瘤患者250人の家族歴を対照者250人の家族歴と比較した。 対照群では第一度近親者に動脈瘤のある者が2.4％いたのに対して、腹部大動脈瘤患者では19.2％であった。 これは、第一度近親者に動脈瘤患者がいる場合、腹部大動脈瘤のリスクが11.6倍上昇すると推定された。 著者らは、腹部大動脈瘤を早期に発見するための非侵襲的スクリーニングが、罹患者の親族に正当化される可能性があることを示唆した。
超音波スクリーニングにより、Collinら（1988）は65歳から74歳の男性の5.4％に腹部大動脈瘤を発見し、この年齢層の男性の2.3％では動脈瘤の直径が4cm以上であったと報告している。
Borkett-Jonesら（1988）により、腹部大動脈瘤の一致した一卵性双生児の報告数は4組となった。 腹部大動脈瘤の手術を受けた542人の連続した患者を対象とした9年間の前向き研究において、Darlingら（1989）は、動脈瘤のない年齢と性別が同じ500人の対照群の9人（1.8%）に対して、82人（15.1%）が動脈瘤の第一度親族を持つことを見いだした。 家族性腹部大動脈瘤の患者は女性に多く（35％対14％）、家族性腹部大動脈瘤の男性は女性より約5歳若い傾向があった。 非家族性腹部大動脈瘤と家族性腹部大動脈瘤の患者間には，解剖学的範囲，多発性，関連閉塞性疾患，血液型について有意差は認められなかった． 破裂のリスクは家族性疾患および動脈瘤を持つ女性の存在と強い相関があった（63％対37％）。 Darlingら（1989）は、家族に罹患した女性がいることの重大な意義から、「black widow syndrome」という用語を提案した。
91人のプロバンドの第一度近親者の研究に基づいて、Majumderら（1991）は非遺伝的モデルを否定し、腹部大動脈瘤に対する感受性は常染色体のダイヤル式主要遺伝子座の劣性遺伝子によって決定されるという最も簡略化した遺伝モデルを結論づけた。
Fitzgeraldら（1995）は、AAAであることが知られている120人の患者の兄弟姉妹における腹部大動脈瘤の発生率を評価した。 兄弟姉妹の12%に動脈瘤が認められ、そのうち男性の兄弟姉妹は22%であったが、女性の兄弟姉妹は3%のみであった。 高血圧のある男性の兄弟姉妹は、AAAを持つ可能性が高かった。
Verloesら(1995)の研究では、男性患者の兄弟姉妹の相対リスクは18であった。 混合モデルによる分離解析では、優性遺伝による単一遺伝子効果が家族性発症の最も可能性の高い説明とされた。 病的対立遺伝子の頻度は1:250であり、年齢による浸透度は0.4以下であった。
多因子過程としての腹部大動脈瘤のレビューの一部として、Henney（1993）は家族研究および分子遺伝学についてレビューしている。 Ernst（1993）は、外科的な側面に焦点を当てたレビューにおいて、「単一の原因としてのアテローム性動脈硬化症に対するサポートはほとんどない…いくつかの要因は、家族性のクラスタリングを含む重要な役割を持つように見える…」とコメントしている。
Verloesら(1995)は、アンケートと電話調査により、腹部大動脈瘤のプロブランド324人の家族データを収集し、複数の罹患者を持つ39家族を含む313家族の多世代血統を決定した。 散発例は276例（男性264例、女性12例）であり、81例が多系統に属していた（男性76例、女性5例）。
Bairdら(1995)は腹部大動脈瘤のプロバンド126人と対照者100人(白内障手術患者)からAAAに関する情報を収集した。 プロバンドの兄弟姉妹427人のうち，19人（4.4%）がprobableまたはdefiniteのAAAであったのに対し，コントロールの兄弟姉妹451人のうち5人（1.1%）がAAAであった。 83歳におけるAAA の生涯累積リスクは、それぞれ11.7％と7.5％であった。 プロバンドの兄弟姉妹は、コントロールの兄弟姉妹に比べて、より早い年齢でAAAリスクが始まり、より急速に増加した。 地理的にアクセスしやすい54人の兄弟姉妹のプロバンドと100人の対照者の超音波スクリーニングの結果に基づくリスク比較でも、同様のパターンが示された。 AAAは、コントロールの8％に対し、プロバンドの兄弟10人、すなわち19％で超音波検査で発見された。
Lawrenceら（1998）は、1988年から1996年にユタ州ソルトレイクシティで末梢動脈瘤、動脈腫、またはAAAと診断された140人の患者の一度近親者について血統を構築した。 末梢動脈瘤患者（n = 40）の動脈瘤の家族性発生率は10％（40人中4人）、AAA患者（n = 86）の家族性発生率は22％（86人中19人）、動脈腫大患者（n = 14）の家族性発生率は36％（14人中5人）であった。 AAAは第一度近親者に最も多く診断された動脈瘤であった（86％；28人中24人）。 動脈瘤の大部分（85％）は男性で発生した。 Lawrenceら（1998）は、AAA、末梢動脈瘤、または動脈腫の患者の親族は、末梢動脈瘤疾患について身体検査によってスクリーニングされる可能性があることを示唆した。 大動脈の超音波検査によるスクリーニングは、大動脈瘤または動脈肥大の患者の第一度近親者に限定すべきである。
Rossaakら(2000)は、AAAについて11～20%の家族性発生率を挙げている。
Kuivaniemiら(2003)は腹部大動脈瘤と診断された患者が少なくとも2名いる233家族を同定した。 家族の国籍は9カ国であったが、全員が白人であった。 これらの家族には653人の動脈瘤患者がおり、1家族あたりの平均症例数は2.8例であった。 ほとんどの家系は小さく、罹患者は2名のみであった。 しかし、6人、7人、8人の患者を持つ家族もあった。 発症者の大半（82％）および発症した親族（77％）は男性で、発症者との関係で最も多かったのは兄弟であった。 ほとんどの家族（72％）は常染色体劣性遺伝を示すと思われたが、58家族（25％）では腹部大動脈瘤は常染色体優性遺伝し、8家族では家族性集積は不完全浸透の常染色体優性遺伝で説明できる。 腹部大動脈瘤が優性遺伝する66家系では、1世代から別の世代への141の伝播が確認され、男性から男性、男性から女性、女性から男性、女性から女性への伝播がそれぞれ46％、11％、32％、11％で発生した。 Kuivaniemiら（2003）は、腹部大動脈瘤は複数の遺伝的および環境的な危険因子を持つ多因子疾患であると結論付けている。
Pathogenesis
Newman ら (1994) は末期の AAA における matrix metalloproteinases (MMPs) の役割について指摘している。 MMP活性はプラスミンのようなその活性化因子とその阻害因子のバランスにより密接に制御されている。 プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター（PAI1；173360）の転写を減少させる変異は、組織プラスミノーゲンアクチベーター（PLAT；173370）の活性を増加させることになると思われる。 これにより、不活性型プラスミノーゲン（173350）の活性型であるプラスミンへの変換が増加し、MMPの酵素活性化が増加すると考えられる。 Jean-Claudeら（1994）は、AAAにおけるプラスミンのレベルの上昇を観察した。
エラスチン（130160）、コラーゲン、プロテオグリカンなどの細胞外マトリックス（ECM）タンパク質の構造変化により、動脈瘤が発生する可能性がある。 しかし、III型コラーゲン（120180参照）の変化は、腹部大動脈瘤および頭蓋内動脈瘤（105800参照）のまれな原因であることが示されている。 もう一つの選択肢は、構造分子を分解する酵素が動脈瘤形成に寄与しているというものである。 マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）は結合組織分解酵素であり、コラーゲンおよび他の細胞外マトリックス分子の分解を通じて、動脈壁の構造変化に関与している可能性がある。 MMP3（185250）、MMP9（120361）、およびPAI1は、腹部大動脈瘤において増加したレベルで存在する（Yoonら、1999）。 これらの遺伝子のプロモーターには多型があり、in vitroで異なる転写活性を示す対立遺伝子が存在する。
Trompら（2004）は、腹部大動脈瘤修復手術を受けた36人の患者および20人の非大動脈瘤剖検サンプルの大動脈組織試料におけるMMP13（600108）の相対発現を決定した。 MMP13は大動脈のすべての部位で発現しており、その発現は動脈瘤嚢で上昇した。 MMP13特異的抗体を用いたさらなる研究で、Trompら（2004）はMMP13タンパク質が動脈瘤の壁に存在することを示した。
吉村ら（2005）は、ヒトのAAA組織でリン酸化JNK（MAPK8；601158）が高レベルで存在することを観察した。 ラット大動脈血管平滑筋細胞のDNAマイクロアレイ解析により、JnkはLox (153455) やPlod1 (153454) などのECMの生合成酵素を抑制しながら、細胞外マトリックスの分解を協同的に促進する遺伝子発現パターンをプログラムすることが明らかにされた。 ヒト単球マクロファージ細胞やAAA組織では、JNKはMMP9の分泌に関与していた。 生体内でJnkを選択的に阻害すると、2つのマウスモデルにおいて、AAA発症を阻止するだけでなく、成立したAAAを退縮させることができた。 吉村ら（2005）は、JNKはECM代謝異常を促進することによって作用する、AAA発症の近傍のシグナル伝達分子であると結論づけた。
AAAとアテローム性動脈硬化症は異なる疾患であるという示唆がいくつかの情報源から得られている。 Rossaakら(2000)は、彼らのAAA集団において、6%の糖尿病罹患率を見いだした。 彼らは、AAA患者におけるこの比較的低い発生率は、動脈硬化性疾患におけるそれとは対照的であり、これらの2つの疾患が実際に異なるものであるという考えを支持するものであることを示唆した。 PAI1多型（4G/5G; 173360.0002）と家族性AAA（MOLECULAR GENETICS参照）との明らかな関連は、動脈硬化がAAAを引き起こすという考えに疑問を呈する別の観察であった：PAI1の4G変異がAAAにおいて保護的役割を示すのに対し、冠動脈疾患と動脈硬化の文脈では望ましくない（Harris、2001年）。
Mapping
Shibamura et al. (2004) はAAAについて全ゲノムスキャンを行い、遺伝的不均一性を考慮して共変量を含む罹患相対ペア（ARP）連鎖解析が行われた。 彼らは51番地のマーカーD19S433の近傍に連鎖の強い証拠（lod = 4.64）を見出した。19番染色体上の88cMで、性別とプロバンドの罹患した第一度近親者の数を共変量として含めた場合、36家族（75ARP）が検出された。 その後、83家族について同じマーカーを追加でタイピングし、すべての家族についてマーカーを追加でタイピングし、マーカーD19S416（58.69cM）付近で、性、罹患第一度近親者の数、それらの相互作用を共変量としてロドスコアを4.75とした。
確認中
Elmoreら（2009）は、年齢、性別、喫煙歴をマッチさせた123人のAAA患者と112人の対照者を対象にゲノムワイド関連研究を行い、染色体3p12.3のハプロタイプブロック内で強いLDでAAAと関連する4SNPsを同定している。 この領域のSNPの一つであるrs7635818は、502人のAAA患者と736人の対照者（p = 0.017）および448人の患者と410人の対照者の複製セット（p = 0.013; 結合p = 0.0028, 結合OR = 1.33）で遺伝子型が確認され、391人の患者と241人の対照者で喫煙歴を持つサブセットでの解析ではさらに強い関連が認められた（p = 0.00041; OR, 1.80） 。 Elmoreら（2009）は、AAA関連領域がCNTN3遺伝子（601325）の転写開始点から約200kbp上流に位置していることに注目している。
Molecular Genetics
Associations Pending Confirmation
Yoon et al. (1999）は、フィンランドの47人のAAA患者、57人の頭蓋内動脈瘤（IA）患者、174人の対照者から分離したDNAとMMP3（185250）、MMP9（120361）、PAI1（173360）遺伝子の多型を用いて関連研究を実施した。 5A MMP3対立遺伝子（185250.0001）の頻度は、AAA群では対照群よりやや高かったが（補正後p = 0.0609）、IA群ではMMP3対立遺伝子頻度は対照群と変わらなかった。 これらの結果は、転写活性の高い5A MMP3対立遺伝子がフィンランド人のAAAに対する遺伝的危険因子である可能性を示唆するものであった。 この結果は、AAAにおいて対照組織よりも高いレベルのMMP3発現を示した以前の研究と一致した。 Yoonら（1999）は、PAI1 4G/5G多型（173360.0002）を含むPAI1とMMP9の遺伝子型は、動脈瘤と関連しないことを見いだした。
PAI1 4G/5G多型の5Gバリアントは、プラスミノーゲン活性化因子の抑制が少なく、その結果、プラスミノーゲンからプラスミンへの変換が増加し、MMPの活性化が増加することに注目し、Rossaakら(1999)は、この多型の5Gバリアントと、MMPの活性化との関連性を指摘した。 (2000)は、強い家族歴のある39人の患者を含む190人のAAA患者と163人の対照者の4G：5G遺伝子型の比率を調べ、家族性AAA患者の26％が5Gホモ接合体だったのに対し、対照者では13％であることを明らかにした。 4G対立遺伝子頻度は、家族性AAAでは0.47であったが、非家族性患者では0.62（P = 0.02）、対照集団では0.61（P = 0.03）であった。
組織学的に、AAAは慢性炎症の兆候、細胞外マトリックスの破壊的リモデリング、および血管平滑筋細胞の枯渇によって特徴づけられる（Steinmetzら、2003年）。 Ogataら（2005）は、これらの事象に関与する遺伝子に変化が生じ、動脈瘤に罹患しやすくなる可能性があると仮定した。 彼らは、387人のAAA患者と425人の対照者について、13の候補遺伝子における14の多型を分析し、家族歴のない男性において、TIMP1遺伝子（305370）の変異とAAAとの間に有意な関連を見出した（nt+434でp = 0.0047、rs2070584でp = 0.015）。
Baasら（2010）は，オランダの集団において，TGF-β受容体遺伝子TGFBR1（190181）およびTGFBR2（190182）のSNPsとAAAとの関連研究を実施した。 376人の症例と648人の対照者を対象とした第1段階の解析では、4つのTGFBR1 SNPのうち3つ、28のTGFBR2 SNPのうち9つがp値0.07未満であった。 ステージ2の360人の症例と376人の対照者の独立したコホートにおけるこれらのSNPのジェノタイピングでは、TGFBR1の1SNPとTGFBR2の2SNPの同じアレルについて関連が確認された（p値0.05未満）。 736人の症例と1,024人の対照者の共同解析では、これらのSNPの統計的に有意な関連が示され、多重検定で適切に補正した後もその関連は持続した（TGFBR1 rs1626340, OR = 1.32, 95% CI 1.11-1.56, p = 0.001; TGFBR2 rs1036095, OR = 1.32, 95% CI 1.12-1.54, p = 0.001; rs4522809, OR = 1.28, 95% CI 1.12-1.46, p = 0.0004 ）。 Baasら（2010）は、TGFBR1およびTGFBR2の遺伝的変異が、オランダの集団におけるAAAと関連すると結論づけた。