TEXT
表現型が染色体22q11に起因するという証拠からこのエントリでは番号記号（#）が使用されている。この重複はDiGeorge症候群（DGS; 188400）やvelocardiofacial症候群（VCFS; 192430）で欠失する領域と同じである。
臨床的特徴
Edelmann ら（1999）は、幼児期に成長不良、著しい筋緊張低下、睡眠時無呼吸、発作様エピソードを呈し、後に微細運動能力の低い総運動発達遅延、ベロー咽頭不全、言語能力の著しい遅延が見られた4歳の女子を報告した。 顔貌は軽度の異形性を示し，狭小顔貌と口蓋裂の下垂がみられた． 聴力と視力は正常であり，心臓に異常は認められなかった． FISH分析により22q11染色体の部分的な間質性重複が同定され、ハプロタイプ分析により耳介前孔の病歴のある非罹患の母親と祖母もこの重複を持つことが判明した。 この重複は、DiGeorge/Velocardiofacial症候群の患者で欠失するのと同じ3Mbの領域に相当するものであった。 Edelmannら（1999）は、これは22q11の3-Mb領域の間質性重複の最初の報告であり、22番染色体の他の部分を除いたものであると述べている。
Ensenauerら(2003)の研究では、患者の表現型は軽度から重度まであり、DGS/VCFSと同様に中咽頭機能不全の傾向がありますが、他の特徴も持っています。 この症例は、DG/VCF 症候群と重複する特徴を持つことから判明したものであるが、22q11.2 の重複は Ensenauer ら (2003) により新しい症候群であるとされた。 この患者は、最初にTUPLE1遺伝子（600237）のプロービングに紹介されたが、どの例も欠失は見つからなかった。
Ensenauerら(2003)が調査した患者の半数以上に観察された特徴的な顔の特徴は、眉の位置が高く、目の間隔が広く、口蓋裂が斜めになっていることであった。 このシリーズには2人の姉妹が含まれ、2人とも学習障害があり、一方は口蓋裂、もう一方は成長不良であった。 母親にも学習障害があった。 彼女は腎臓に異常があり、幼少期に手術を必要とした。
Yobbら（2005）は、22q11.2微小重複を持つ患者の表現型は、正常から行動異常、複数の欠陥まで非常に多様であり、その一部のみが22q11.2欠失症候群を連想させることを示した。 このような多様性は、その把握を困難にしており、迅速なスクリーニング法の必要性が指摘されていた。 Yobbら(2005)は、4つの異なるスクリーニング方法の有用性を実証した。 彼らはまた、22q11.2トリプリケーションを持つ最初の患者を報告し、その患者の母親が22q11.2マイクロデュプリケーションを持つことを明らかにした。 Yobb ら（2005）は、22q11.2重複を持つ患者の親族を検査することを強く推奨している。なぜなら、彼らは染色体異常のキャリアである表現型的に正常な両親を何人か発見しているからである。
De La Rochebrochardら（2006）は、単一心房、小さな左心室、大きな右心室、転位大動脈を伴う二重出口右心室、持続性左上大静脈、および全肺静脈還流異常などの致死的先天性非コノトランカル複合心臓欠損の22週女性胎児を報告している。 その他の特徴として、腹部は全体的に逆位で心臓は正常、胸部は異位で右優位、肺は両側三葉であった。 また，顔面異形症もみられた． FISHとPCRの結果、22q11.2の3Mb重複が父親から受け継がれていることが確認されたが、父親は臨床的には無症状であったが、軽度のIQ低下があった。 その後の妊娠の胎児にも重複が認められたが、出生前超音波検査や出生時に異常は認められなかった。 De La Rochebrochardら(2006)は、この家族における重複の表現型的多様性を強調している。
Courtensら(2008)は22q11.2 microduplicationを持つ2つの非血縁家族を報告した。 1家族では、プロバンドは精神運動遅延、行動上の問題、身長と体重の増加、軽度の異形性を有していた。 彼の兄弟と父親も同様の表現型を持っていた。 一方、2番目の家系の保因者2名は全く正常で高い知性を有していたが、プロバンドは軽度の学習障害と軽度の顔面異形症を有していた。 Courtensら（2008）は、22q11.2重複の「症候群」の定義は、この領域の微小欠失を探す際の確認バイアスによるものかもしれないと指摘し、22q11.2重複は非病原性多型または浸透率の低い症候群の可能性があると示唆している。
Yuら(2008)は22q11.2マイクロ重複を持つ2家族を調査した。 最初の家系は3世代に渡って8人が3MBの重複を持ち、家族内で心臓障害、粘膜下裂、知的障害、言語障害、行動障害、腕足切断などの表現型変異がみられた。 もう1つの家族では、新生児と正常な母親から1.5Mbの重複が検出された。 この新生児は喉頭軟化症と喘鳴を呈し、頭蓋超音波検査で両側の小さな独立胸腺下嚢胞を認めた。心臓障害や口蓋裂はなく、胸部X線と腎臓超音波検査も正常であった。 生後2ヶ月の審査では、正常な成長・発達が認められた。
Wentzelら（2008）は，染色体22q11.2重複を分離する無関係な2家族を報告した。 1家系は3歳児の精神運動発達の遅れを示し，言語習得が不十分であった。 また、口唇、上瞼裂、鼻梁、前突症、厚い耳輪、口蓋垂、筋緊張低下などの異形性が認められた。 アレイCGHと多重ライゲーション依存プローブ増幅法（MLPA）解析により、染色体22q11.21に2.09〜3.06MBの重複が確認され、これは母親、母方の祖母、母方の叔父にも検出された。 母親には鼻声と失読症があり、非常に軽度であったが、プロバンドの親族は影響を受けなかった。 2番目の家族の3歳の患者は、言語発達の遅れを伴う精神遅滞であった。 小頭症、四角い頭、大きな額、軽度の過盲、眼瞼下垂、上瞼ひだ、扁平な鼻などの異形性が見られた。 また、口蓋垂が高く、耳は低く、ヘリが太く、顔の表情がおかしく、筋緊張低下、鼻声であった。 MPLA解析の結果、最初の家族で観察されたのと同じ22q11.21重複が認められた。 この重複は、境界型精神遅滞/学習障害を持つ患者の父親と、早産で生まれ30週齢で消化管出血により死亡した弟にも見られた。 どちらの患者にも心奇形はなかった。 Wentzelら（2008）は、22q11.2重複症候群の家族内における表現型の多様性を強調している。
Wentzelら(2008)は、22q11.2重複症候群の公表された36症例の臨床的特徴を検討した。 最も頻繁に報告された特徴は，精神遅滞/学習困難，記憶パフォーマンス，知覚構成，言語理解における障害，ADHD，言語障害であった（97％）。 その他の特徴としては、精神運動発達の遅れ（67%）、成長遅延（63%）、筋緊張低下（43%）などがありました。 最も一般的な形態異常の特徴は、過放射線症（70%）、広範な平鼻（53%）、小顔症（52%）、咽頭喉頭不全（48%）、形成不全耳（45%）、上瞼裂（42%）、下垂体口蓋裂（41%）などであった。 先天性心奇形、視覚・聴覚障害、発作、小頭症、眼瞼下垂、泌尿器系異常も報告されている。 しかし、全体として22q11.2重複症候群の表現型は、異常なしまたは軽度の学習障害から、複数の先天性奇形を伴う重度の精神遅滞に及んでいる。 Wentzelら（2008）は、出生前検査は可能であるが、22q11.2重複の表現型の結果を予測することは不可能であると指摘している。
細胞遺伝学
DiGeorge/velocardiofacial syndromeはlow-copy repeats (LCRs) のミスアライメントによるバンド22q11.2のマイクロデレッションから生じる一般的な障害である。 LCRを介した再配列による相互事象として、欠失と重複の両方が等しい割合で起こると予想されるが、微小重複はほとんど確認されていない。 Ensenauerら(2003)は、検査のために紹介された653人の患者のうち、主に間期FISHにより22q11.2の微小重複を13例同定している。 細菌人工染色体（BAC）およびP1人工染色体（PAC）からのFISHプローブによって決定された重複のサイズは3.4Mbから6Mbであり、交換点はLCRに関与していると思われる。 15のショートタンデムリピートに基づく分子解析により、重複の大きさが確認され、15座のうち少なくとも1座は3倍体であることが示された。
Cotterら(2005)はDGS/VCFS検査に紹介された372人の患者をスクリーニングし、22q11.2欠失の患者30人を同定しました。 間期FISHでは22q11.2マイクロ重複を持つ患者は確認されなかった。 彼らは、健常者と同様に、より多様な患者集団をスクリーニングすることで、22q11.2マイクロ重複症候群の頻度と表現型をよりよく特徴付けることができるだろうと示唆した。
Brunetら（2006）は、DGS/VCFSに関連する広く多様な症状を持つ患者295人を調査し、22q11.2欠失を持つ患者12人を同定したが、22q11.2マイクロ重複の患者は確認されなかった。 著者らは、これはDGS/VCFSの特徴を持つ患者においてまれな事象であることを示唆した。
神経疾患の候補遺伝子座として一般集団で稀な頻度（0.1～1.0%）で分離する大きなコピー数変異（CNV）を調べるため，Itsaraら（2009）は2,500人の研究で見つかった大きなCNVを，精神分裂病，自閉症，精神遅滞の9つのゲノムワイド研究で患児の発表データと比較検討した。 彼らは、染色体22q11.2における重複が自閉症や統合失調症と関連することを支持する証拠を見出した（CNV P = 0.330）。 彼らはこの領域で31の重複を同定し、そのうち9つが疾患と関連していた。 この領域の欠失と神経疾患との関連については、より強力な証拠が得られている（600850参照）。
Sahooら（2011）は、診断研究所にマイクロアレイ検査を依頼した38,779人を対象に、統合失調症感受性遺伝子座20個を網羅するコピー数バリアントの存在について分析した。 彼らはまた、精神分裂病の患者として紹介された6人のうち、重複するコピー数変異を持つ人の研究適応を分析した。 Sahooら（2011）は、候補遺伝子座以外の遺伝子を含む大きな増減（例えば、腕全体の増減）を除外した結果、統合失調症感受性遺伝子座を含むコピー数変異を持つ1,113人、統合失調症で照会された6人と重複するコピー数変異を持つ37人が同定された。 このうち1,035人は、1q21.1 (612474, 612475), 15q11.2 (608636), 15q13.3 (612001), 16p11.2 (611913), 16p13.11 (610543, 613458), 22q11.2 (192430) という6箇所の再発遺伝子座に1つのコピー数変異を持つことが確認された。 これら1,150人の研究適応は多様で、発達遅延、知的障害、自閉症スペクトラム、複数の先天性異常が含まれていた。 Sahooら(2011)は、94人の22q11.2重複遺伝子を同定し、10人がde novo、21人が母方遺伝、12人が父方遺伝、51人が遺伝不明であった。 診断時の平均年齢は9.2歳、年齢幅は0.8歳から43.3歳、適応症は多発性先天異常、先天性心疾患、成長障害、自閉症、低カルシウム血症、発作性障害、軸後多指症、内反足などであった。 この重複は、彼らの研究室に紹介された23,250例のうち63例に見られ、その頻度は0.27％、対照群5,674例には全く見られず、p値は0.001未満であった（Itsara et al.） Sahooら（2011）は、統合失調症感受性遺伝子座の遺伝子型ファースト解析としては当時最大規模となる彼らの研究の結果は、統合失調症と関連するコピー数変異の表現型効果は多面的であり、複数の神経発達疾患間で共有される生物学的経路の存在を示唆していると結論付けている。
Kaminskyら（2011）は、14のコピー数バリアント領域を含む再発性欠失と重複に注目し、International Standards for Cytogenomic Arrays 15,749例と10,118例の対照例を含む、当時としては最大のコピー数バリアントの症例対照研究結果を発表した。 対照群と比較して、14の欠失と7の重複が症例で有意に過剰発現しており、病因としての臨床診断が可能であった。 22q11.2重複は、32例と5例の対照群に同定され、p値は0.0011、頻度は492例に1例であった。
動物モデル
Suzuki et al. (2009) は、TXNRD2 (606448), COMT (116790), ARVCF (602269) を含むヒト 22q11.2 染色体の約 190kb セグメントの過剰発現が細菌人工染色体 (BAC) トランスジェニックマウスの行動に対して与える影響を明らかにした。 BACトランスジェニックマウスと野生型マウスについて、生後1カ月と2カ月に認知能力、情動・ストレス関連行動、運動量について試験を行った。 BACトランスジェニックマウスは、報酬のあるゴールに早く近づくが（インセンティブ学習）、発達過程で遅延報酬交替に障害があった。 一方、BACトランスジェニックマウスと野生型マウスは、遅延のない報酬交替、自発的交替、プレパルス抑制、社会的相互作用、不安・ストレス・恐怖関連行動、運動量において区別がつかなかった。 BACトランスジェニックマウスは、野生型マウスと比較して、前頭前野、線条体、海馬におけるCOMT活性が2倍高かった。 Suzukiら（2009）は、この22q11.2セグメントの過剰発現は、インセンティブ学習を促進し、ワーキングメモリの長期維持を損なうが、ワーキングメモリ自体、情動・ストレス関連行動、運動能力には明らかな影響を与えないことを示唆した。 この22q11.2セグメントの高コピー数は2セグメントは、発達中の学習や認知において高度に選択的な表現型のセットに寄与している可能性があります。