数十年にわたる研究により、シナプス前中脳のドーパミン機能障害、特にドーパミン合成・放出能力の上昇が精神病の病態形成に中心的役割を果たすことが明らかになった1, 2. しかし、線条体のドーパミン合成・放出能の亢進が、どのようにして精神病の症状や徴候を引き起こすのかという疑問は、依然として未解決である2, 3。 その後、動物における電気生理学的研究により、報酬処理と動機付けにおける役割が確立されました4。 最近の前臨床研究では、中脳のドーパミンシグナルは認知においてより微妙な役割を担っており、特に刺激の顕著性の処理に重要な役割を担っていることが明らかにされている5。 これらの知見は、神経生物学と現象学の間の説明のギャップを埋め、ドーパミン機能不全がどのように精神病症状の根底にあるのかを説明する可能性がある。 線条体のドーパミン放出を増加させる薬物は精神病を引き起こす可能性があり、抗精神病薬の効能はD2/3受容体に拮抗する能力に比例している6。 ポジトロン断層法（PET）を用いた研究では、対照群に比べ統合失調症患者では線条体1および中脳由来のニューロンにおいてドーパミンの合成および放出能が上昇していることを示す確固たる証拠が得られています7。 さらに、これらの上昇は統合失調症様精神病を発症するリスクの高い患者8でも認められ、後に精神病を発症する患者と特に関連があることが分かっています9。 このように、線条体のドーパミン神経機能障害は、統合失調症における精神病につながる最後の共通経路であると提唱されている6。 この神経化学的異常が精神病の症状や徴候とどのように関連しているのかという疑問に答えるには、健常脳における中脳辺縁系ドーパミンシグナルの機能について知られていることを考えるのが有益である。
初期の動物における電気生理学的研究では、ドーパミン作動性の中脳辺縁系経路の活動は、予想外の報酬や報酬予測刺激提示後に一時的に増加し、予想した報酬が省かれると減少することがわかっている。 この活動は、インセンティブサライエンスのマーカーとして解釈され、動機づけられた行動選択の基盤となっています4。 しかし、中脳ドーパミンニューロンは一様ではない。あるものは食物などの肯定的な結果に対する動機付けの価値をコード化し、探索行動や価値学習を引き起こすが4、他のものは顕著だが非報酬（例, 5787>
統合失調症の異常な顕著性仮説の初期の段階では、中脳室ドーパミンの放出の障害により、無関係な環境事象に意味や動機づけの価値（インセンティブの顕著性）が過剰に付与されることが提唱されていた2。 しかし、ドーパミンシグナルが相異なる性質を持つことを裏付ける証拠があり5、ドーパミン神経機能障害は、報酬的シグナルと嫌悪的シグナルの両方を含むより多面的な顕著性の誤認に寄与している可能性が示唆される。 その結果、世界が重要な意味をもっているように見え、不安な気持ちや、世界がまだ不確かな方法で変化したという感覚を引き起こす可能性がある。 このような体験は精神分裂病の前駆期に特徴的である2, 3。 ヤスパース10はこれを妄想的雰囲気と呼び、「微妙で広範な、奇妙に不確かな光ですべてを包む何らかの変化がある」と述べている
妄想的雰囲気の異常な顕著性の説明は魅力的だが、異常な体験がいかにしてポジティブな精神病症状を引き起こすかはあまり直感的でない。 精神病の認知的理論が説明を与えてくれる。 被害妄想の患者は、「悲観的」かつ「外在化的」な思考スタイルを示す傾向があり、これは社会的逆境や幼少期のトラウマにさらされた後に発達すると考えられる11（本号のPeters et al12も参照されたい）。 この偏った評価プロセスを通して解釈された不可解な体験は、脅威的で制御不能とみなされ、迫害観念、参照観念、制御妄想を生じさせる可能性がある11。 さらに、顕著性が内部表現と自己生成行為に誤って帰属すると、これらの現象は外部から生成されたものと解釈され3、聴覚言語性幻覚や受動性現象が生じることがある。
最近の統合失調症の顕著性仮説は、計算論的な脳機能の説明から、感覚情報を世界の内部モデルと統合する際の皮質-皮質下の相互作用の役割を強調するものであった。 この観点から、感覚情報は、皮質領域で表現される脳の世界予測モデルに反するときに顕著に現れる。 予測された刺激と実際の刺激との間の持続的なミスマッチは、脳の世界モデルへの適応的な変化を促す3。 このプロセスは皮質下のドーパミン伝達によって細かく調節されており、ドーパミンシグナルにわずかな異常があっても脳の世界モデルに根本的な不適応をもたらし、それが誤った信念や認識として臨床的に現れる可能性がある3）。 機能的磁気共鳴画像法（fMRI）研究では、統合失調症患者は対照群に比べ、報酬予測刺激提示時に中脳辺縁系（腹側被蓋野と腹側線条体）の活性化が低下し、「中立」刺激に対する神経細胞反応が誇張されることが一般的である13。 これらの変化は、薬物療法を受けていない患者や初発の患者にも認められます。 さらに，中脳辺縁系信号の異常と陽性・陰性症状の両方に相関がある。
感覚帰属を運用した研究では，統合失調症の薬物療法患者は適応的感覚帰属の障害を示し，妄想患者は非妄想患者よりも異常な感覚帰属を示すことが示された。 さらに、精神病の超高リスク者では健康なボランティアと比較して異常な感覚帰属が高く、異常な感覚帰属と無関係な刺激に対する腹側線条体fMRI反応の両方が妄想様症状の重症度と相関している14.
異常な感覚モデルの直感的な魅力にもかかわらず、多くの問題が残されている。 統合失調症患者における異常な位相性ドーパミン作動性活動の直接的な証明は、方法論上の課題が内在しているため、現在までのところなされていない。 異なる実験手法により、神経細胞機能の異なる側面が測定されるからである。 電気生理学的活動（単一ユニット記録で測定）と伝達物質放出（ボルタメトリー、マイクロダイアリシス、PET研究）の関係は不完全に理解されており、調節性神経伝達物質や自己受容体のフィードバックによって混乱が生じる。 5787>
ヒトにおいて、顕著性帰属異常の神経細胞相関を調べるのに最もよく使われる手段はfMRIであるが、これは神経細胞活動もドーパミン放出も直接測定せず、秒単位の時間スケールで血液酸素濃度の局所的変化を測定するものである。 また，PETは非侵襲的にドーパミン活性を測定することができるが，その時間分解能は，感覚異常仮説の根拠となった動物電気生理学的研究より数桁大きい。 この仮説は妄想的雰囲気や妄想の形成を説明できるかもしれないが、それが思考的疎外や幻覚にどのように及ぶかはあまり明らかではない。 さらに、最近の証拠では、アルコール依存症や大うつ病性障害でも報酬予期に対する腹側線条体のfMRI反応が低下していることが示されており15、統合失調症における異常な感覚処理の特異性を理解するためにはさらなる比較研究が必要である。
異常な感覚仮説は、統合失調症の生物的、心理的、行動的特徴間の説明の橋渡しをする可能性を秘めている2, 3. しかし、この仮説を厳密に検証するためには、動物実験とヒト実験の間のギャップを埋める必要がある。 前臨床研究では、同じ動物で電気生理学的記録と神経画像診断を行い、臨床に関連した行動課題を実施することが重要である。 ドーパミン合成と感覚関連ニューロン活動の個人差がどのように関連しているかを調べるために、複数の画像診断法（fMRI、PETなど）と感覚帰属の行動的・生理的マーカーを組み合わせたヒトでの研究が必要である14。 最後に、前駆症状から精神病の発症、再発に至るまで、疾患過程の複数の段階にある患者を調査する縦断的研究により、顕著な知覚帰属の異常が精神病と因果関係を持つかどうかを検証することができる。
ドパミン神経機能障害による感覚異常の帰属が精神病に至る原因経路の最終要素であることが示されれば、最も効果的な治療法は、シナプス前ドパミン神経機能障害を標的とした投薬により感覚の異常帰属を抑制し、続いて心理療法プログラムにより患者が自分の世界モデルを再評価し、その中での自分の立場を再解釈できるよう助けることだと思われます。 最終的には、ドーパミン系を直接調節し、心理的評価の変化を測定する研究が、異常な知覚仮説が神経生物学から精神病の症状までの説明のギャップを埋めることを最終的に証明することになるだろう。