DISCUSSION
ADTに対するアリピプラゾールの増強に関する3つの無作為対照試験からプールしたデータのポストホック分析の結果から、一部の患者ではアリピプラゾール補助は性的機能に適度な有益性を持つことが示唆された。 これらの効果は、主に、プラセボ投与群と比較して、アリピプラゾール併用療法後の女性の「セックスへの興味」と「性的満足感」の有意な改善によって示されました。
性機能の障害は大うつ病と頻繁に関連しており12，特にSSRI，SNRI，TCAなどの治療は性機能障害の出現や悪化に寄与することが示されている3。今回の解析では，おそらく驚くことではないが，男女ともにほとんどの性機能項目でうつ症状の改善と性機能の改善の間に統計的に有意な相関が観察された。 アリピプラゾール治療後の性機能の改善とうつ症状の関係をさらに検討するために、うつ症状の改善をコントロールした MGH-SFI 項目の変化をさらに分析しました。 二重盲検法ベースラインからのMADRS総スコアの変化をコントロールした場合、アリピプラゾール併用療法後の性機能の改善は、男性において統計的に有意ではありませんでした。 これは、解析対象者が少なすぎて十分な統計的検出力が得られなかったか、男性ではaripiprazoleが性機能の身体的要素に及ぼす影響が小さいことに起因すると考えられます。 オーガズムを得る」という項目において、アリピプラゾール併用群はプラセボ併用群よりも改善度が低く、男性におけるアリピプラゾール併用はADT単剤療法と比較して性機能を悪化させないことが示唆されました。
一方、性欲と性的満足度に関連するMGH-SFI 2項目においては、うつ症状の改善と無関係に性機能の改善が生じることが示されています。 アリピプラゾールの補助療法がうつ病自体の効果とは別に女性の性機能を改善することがわかったことは，アリピプラゾールがMDDの女性の性機能に直接作用する可能性を示唆している。 女性の性機能低下は、通常、多因子性で、対人関係の質、ボディイメージ、性的自尊心、以前の心理的適応など様々な心理的要因と関連しているため、今回の結果は、ADTに反応しない患者に対してアリピプラゾールの補助的投与を検討している臨床医にとって臨床的意義を持っています22。 MGH-SFIによる薬物変更後の全体的な改善度の評価は、男性でも女性でもアリピプラゾール併用群とプラセボ併用群で有意差はありませんでしたが、治療による性機能の改善を検出するためのこの質問の感度は系統的に評価されていません。
興味深いのは、女性における性機能の改善は主に性機能のより感情的要素、特にMGH-SFIの性欲と性的満足の項目で見られたという点です。 特に、ドーパミンは女性の性欲や覚醒にポジティブな影響を与えることが知られており、性行為を開始した後の継続意欲を促進する可能性があるため、性機能の改善はADTに追加したアリピプラゾールのドーパミン作動性効果の増強に関連している可能性があります22。
この仮説を支持するものとして、前臨床試験において、SSRIであるエスシタロプラムに補助的に作用するアリピプラゾールが、セロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンニューロンの発火率に対するエスシタロプラムの抑制作用を逆転することが実証された。 エスシタロプラムとアリピプラゾールの併用によりセロトニン、ドーパミンニューロンの発火率が低下しなかったことから、アリピプラゾールの5-HT1AおよびD2に対する直接的なアゴニスト活性がセロトニン、ドーパミン伝達全体の増強に寄与していると考えられる23。また、ドーパミンD2およびD3受容体の部分アゴニスト活性がうつ病患者のドーパミン作動性作用をさらに高める可能性があると考えられる。 男女間の内分泌学と正常な性反応サイクルの生理学の違いを反映して、ドパミン調節剤による治療で改善されるタイプの性機能障害には、女性の方がよく反応する可能性があります。 女性の性的満足度は、男性に比べてリビドーの改善により影響される可能性が高く、男性の性的満足度は、オルガスム達成能力や勃起維持能力のような、より身体的な性欲面の改善をより密接に反映する可能性があるのです。 今回報告された結果と同様に、セロトニン作動性神経伝達への直接的な影響を持たないノルエピネフリンおよびドーパミン再取り込み阻害剤であるブプロピオンも、性行為への欲求を高め、性行為の頻度を高めるが、性機能の他の側面は高めないと示されている12。 また、当初は抗うつ薬として開発された薬剤であるフリバンセリンが、閉経前女性の低活動性性欲障害の治療に有効であることが示されていることは興味深いことです24,25。 フリバンセリンは、セロトニン5-HT1A受容体のアゴニスト、セロトニン5-HT2A受容体のアンタゴニストであり、ドーパミンおよびノルエピネフリン神経伝達系を調節することにより作用し、それによって健全な性的反応を導くと考えられています26,27。
統合失調症患者を対象とした26週間の非盲検試験の結果、アリピプラゾール投与はASEXスケールによる性機能の改善、および血清プロラクチン値の平均値の低下と関連していたが、性機能とプロラクチン値の間に有意な相関は認められなかった13。同様に、本研究でもプロラクチン値の変化と性機能の変化の間に一貫した相関は見られなかった。 特に、治療により最も改善した女性では MGH-SFI でその相関が観察されなかったことから、アリピプラゾールの併用療法によるプロラクチン値の低下が、これらの患者の性機能改善に寄与したとは考えにくいと思われ ます。 しかし，高プロラクチン血症と性機能障害に関する研究では，女性よりも男性でより多くの関連性が認められており，男性は女性よりも高プロラクチン血症関連の性機能障害に敏感である可能性が示唆されている14
この研究の結果は，いくつかの限界を考慮して検討する必要がある。 まず，本研究では性機能障害の根本的な原因を特定しようとしなかったが，これは精神疾患と身体疾患の両方が性機能に与える影響がよく知られていることを考慮に入れてのことであり28，解析ではADTによる性機能障害とうつ病による性機能障害を持つ患者の区別はしていない。 しかし、観察された改善がMADRS総スコアの二重盲検ベースラインからの変化とは独立していたことから、アリピプラゾールの併用療法がADT誘発性性性機能障害の改善に寄与したと仮定することが可能です。 今後、どのような種類の性機能障害にaripiprazoleの併用療法が有効であるかを明らかにし、改善がADTによる性機能障害に特化したものか、うつ病に起因する性機能障害に特化したものかを明確にする研究が必要である
次に、本研究ではASEXから生まれたMGH-SFIを用いて性機能の評価を行っています。 MGH-SFIは男性の精神科患者において検証されているが21，女性患者においては特に検証されていない。 第三に、これらの研究は MGH-SFI の項目の違いを検出するための検出力がなかったため、すべての有意な値は、この制限を念頭に置いて、探索的なものと考えるべきである。 第四に、治療効果は緩やかであり、観察された改善の臨床的意義は不明である。 第5に，個々のADTに対するaripiprazoleの補助療法としての性機能に対する効果は評価されていない。aripiprazoleの補助療法の利点は，抗うつ薬の種類や性機能障害を引き起こす根本的傾向によって異なるかもしれない。
第6に，この分析のデータは，白人が多い患者集団を対象にした，統制された臨床試験から得られたものである。 このことを念頭に置くと，知見はより広い患者集団，例えば治療の初期段階にある患者や，性的機能に影響を与える可能性のある医学的条件を同時に持つ患者には一般化しないかもしれない。 最後に、プロラクチン値の個人差は、性機能の変化とプロラクチンの間に一貫した有意な相関がないことを説明する可能性がある。したがって、プロラクチンと性機能不全の重要性を否定すべきではない。 アリピプラゾール併用療法は、女性の性機能のより感情的な要素、すなわち性欲と性的満足感に対して有意な正の効果を示し、それはうつ症状の改善とはほとんど無関係でした。
薬剤名：アリピプラゾール（エビリファイ）、ブプロピオン（アプレンシン、ウェルブトリン他）、エスシタロプラム（レクサプロ）、フルオキセチン（プロザック他）、ミルタザピン（レメロン他）、パロキセチン（パキシル、ペクセバ他）、セルトラリン（ゾロフト他）、ベンラファキシン（エフェクサー他）。
利益相反の可能性。 Fava博士は、Abbott, Alkermes, Aspect Medical Systems, AstraZeneca, BioResearch, Brain Cells, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Clinical Trial Solutions, Eli Lilly, Forest, Ganeden, GlaxoSmithKline, J & J, Lichtwer Pharma GmbHから助成/研究支援を受けています。 ロレックス、NARSAD、国立補完代替医療センター、国立薬物乱用研究所、国立精神衛生研究所、ノバルティス、オルガノン、PamLab、ファイザー、ファーマバイト、ロシュ、サノフィ・アベンティス、シャイアー、ソルベイ、シンセラボ、ワイス-アヤスト Abbott、Amarin、Aspect Medical Systems、AstraZeneca、Auspex、Bayer AG、Best Practice Project Management、BioMarin、Biovail、BrainCells.のコンサルタントまたは諮問委員会委員を歴任しています。 ブリストル・マイヤーズスクイブ、セファロン、クリニカル・トライアルズ・ソリューションズ、CNSレスポンス、コンパリス、サイプレス、ドブ、エーザイ、イーライリリー、EPIX、ユーティミクス・バイオサイエンス、ファーブル クレイマー、フォレスト、グラクソ・スミスクライン、グルーネンタルGMBH、ヤンセン、ジャズ。 J & J, Knoll, Labopharm, Lorex, Lundbeck, MedAvante, Merck, Methylation Sciences, Neuronetics, Novartis, Nutrition 21, Organon, PamLab, Pfizer, PharmaStar, Pharmavite, Precision Human Biolaboratory.Inc, PsychoGenics, Psylin Neurosciences, Ridge Diagnostics, Roche, Sanofi-Aventis, Schering-Plough, Sepracor, Solvay, Somaxon, Somerset, Synthelabo, Takeda, Tetragenex, TransForm, Transcept, Vanda, および Wyeth-Ayerst; アダメッド、アドバンスト・ミーティング・パートナーズ、米国精神医学会、米国臨床精神薬理学会、アストラゼネカ、ベルベール、ベーリンガー・インゲルハイム、ブリストル・マイヤーズスクイブ、セファロン、イーライ・リリー、フォレスト、グラクソ・スミスクライン、Imedex、MGH精神医学アカデミー/プリメディア、MGH精神医学アカデミー/リード・エルゼビア、ノバルティス、オルガノン、ファイザー、ファーマスター、UBCおよびワイス-アイヤースとは講演や出版の提携があった。 マサチューセッツ総合病院の認知・身体機能質問票（CPFQ）、DESS（Discontinuation Emergent Signs Symptoms）スケール、SAFER基準面接の著作権使用料を受け取り、SPCDおよび大うつ病性障害におけるアザピロンとブプロピオンの併用療法の特許出願をしている。 Dording博士は、Abbott, Alkermes, Aspect Medical Systems, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Eli Lilly, Forest, GlaxoSmithKline, J & J, Lichtwer Pharma GmbH, Lorex, Novartis, Organon, PamLab, Pfizer, Pharmavite, Roche, Sanofi-Aventis, Solvay, Synthelabo, Wyeth-Ayerst から研究助成を受けています。 武田薬品工業の顧問または諮問委員を務めたことがあり、ワイス・アヤストのスピーカー・ビューローを務めたことがある。 Baker、Berman、Mankoskiの各博士およびEudicone氏は、Bristol-Myers Squibb社の従業員であり、同社の株主でもあります。 Dr. OwenはBristol-Myers Squibbの元従業員です。 Dr Tranは大塚製薬の元社員、Dr Forbesは大塚製薬の現在の社員である。 本研究は、Bristol-Myers Squibb, Princeton, New Jersey および大塚製薬株式会社（日本）の支援により行われました。 本原稿作成のための編集支援はOgilvy Healthworld Medical Education社、編集支援のための資金はBristol-Myers Squibb社から提供されました。
前回の発表。 第160回米国精神医学会総会（2007年5月19日～24日、カリフォルニア州サンディエゴ）およびInstitute on Psychiatric Services meeting（2008年10月2日～5日、イリノイ州シカゴ）で一部発表されたものです。