Bad Science
ほとんどの慢性疾患の原因は複雑で、多因子であり、十分に理解されていない。 したがって、因果関係に関する誤った結論が比較的よく見られるのは当然である。 消化器内科医であれば、ヘリコバクター以前の時代の「酸がなければ潰瘍はできない」というドグマや、麻疹の予防接種とクローン病（CD）の発症の関係性が提唱されたことを思い出すだろう。 医師は、因果関係を証明するために必要なエビデンスのレベルについて基本的な理解を持つべきである。なぜなら、この知識は臨床に大きく関わるからである。 患者はしばしば、メディアで仮想的な危険因子を知った後、疾患や合併症の発症を懸念する。 残念ながら、これらの関連性は質の低いエビデンスに基づくことが多く、最終的には誤りであると判断される。 「関連性」とは、曝露と結果が、偶然だけで予想されるよりも頻繁に起こることを表します。 これに対して、「因果関係」は、関連が科学的に証明され、さらに追加的な基準を満たした場合にのみ使用される特定の用語である（表）9。
医師は、因果関係を立証するために必要な証拠レベルについて基本的に理解しておくべきである ….
Table
Bradford-JapanHill Criteria for Establishing Causation9
| 基準 | 説明 |
|---|---|
| 強度 | |
| 一貫性 | 異なる集団における複数の研究者による同様の発見は、因果関係の確率を強める。 |
| 特異性 | 現象に対する他のもっともらしい説明が存在しないと、因果関係の可能性は高くなる。 |
| 時間性 | 反応に影響を与える前に、適切な間隔で原因への曝露が行われなければならない。 |
| 生物的勾配 | 原因への曝露量が多いと効果の発生率が高くなるはず。 |
| 妥当性 | 原因と結果の間の信頼できるメカニズムは、因果関係の裏付けとなる。 |
| 一貫性 | 複数のデータソース（疫学や実験所見など）から一貫した結果が得られると、因果関係の可能性は高くなる。 |
| 実験 | 実験的な証拠は、観察データよりも因果関係の大きな証拠を提供する。 |
| 類似性 | 同様の要因が同じ効果を生むとき、因果関係の可能性は強化される。 |
ある疾患と危険因子候補との間に有効な関連が存在するかどうかを判断するために疫学者が使用する基本ツールとは何ですか？ 症例報告やシリーズは、利用可能なエビデンスの中で最も低い形式です。 基本的に、これらの報告は逸話です。 対照群は存在しない。ケースシリーズでは、偶然を超えた関連が存在するかどうかを立証することはできない。 より厳密な方法論に基づくデザインは、症例対照研究であり、ある疾患を持つ患者群と、その疾患を持たない対照群とを、年齢や性別などの重要な変数について遡及的にマッチングさせるものである。 そして、リスクファクターへの相対的な曝露量を決定する。 このデザインは、オッズ比（OR）の計算によって関連性の強さを決定することができる対照群を特徴としています。 しかし、症例対照研究は、対照群の選択と危険因子への曝露の決定の両方において、バイアスに非常に脆弱である。 コホート研究は、関連性についてのより強力な証拠を提供する。 この研究では、対象となる疾患のリスクを有する集団を前向きに追跡する。 危険因子への曝露が決定され、曝露者と非曝露者の疾患発症の相対リスクが比較される。 コホート研究のデザインは、症例対照研究につきものの偏りの問題の多くを排除し、既知の交絡変数に対する調整を可能にする。 その結果、コホート研究は通常、ヒトの疾病における因果関係を立証するための最良の方法である。 最後に、危険因子を差動的に除去するランダム化比較試験は、因果関係を立証する強力な手段になり得るが、この方法は倫理的または実際的な理由からしばしば実行不可能である。 この関係を示唆する最初の症例報告は、レチノイド治療開始後にIBDが発症した患者、または治療後に疾患の再燃を経験したIBDの診断が確立している患者のいずれかを記述しています。12-15 その後、MedWatchシステムを通じてFDAに提出された報告を収集し、Narantjo副作用確率尺度に従って検討しました16。 IBDの85例のうち、イソトレチノインとの関連性が「高い」5%、「可能性が高い」68%、「可能性がある」27%、「疑わしい」0%と評価されました17。しかし、このケースシリーズが提供する証拠は、偏りの可能性が非常に高い医師による有害事象の自然報告のみに基づいており、対照群がなく、関連の強さを示す情報がない点が問題です。 それにもかかわらず、因果関係はおろか、関連性を証明するための最低限の基準さえ満たしていないこの報告書18は、その後、医師や製薬会社に向けられた訴訟の津波の根拠となった
. … 弁護士は、イソトレチノイン関連 IBD の報告を著しく煽りました。
Journal of the American Academy of Dermatology に最近掲載された Stobaugh と同僚による論文は、疫学ツールとしてケースレポートを使うことの問題の大きさを示しています 19 食品医薬品局有害事象報告システムデータベースの彼らの分析では、弁護士がイソトレチノイン関連 IBD を著しく煽った報告を行っていたことが判明しました。 2003年から2011年にかけて蓄積されたイソトレチノイン関連IBDの2214例のうち、87.8%が弁護士によって報告されているのに対し、医師による報告は6%、消費者による報告は5.1%に過ぎませんでした。 一方、この期間に同庁が受理した全副作用報告2,451,314件のうち、弁護士の報告は3.6％に過ぎません。 これらのデータは、従来のファーマコビジランス・システムが偏りやすいことを強調しています。
質の高い観察研究からの重要なデータは、イソトレチノインへの曝露とIBD発症の関連を支持していません。20-23 登録ベースのケースコントロール研究2件は、IBD患者と年齢、性別、地理的にマッチした対照群を比較しました。 同様に、潰瘍性大腸炎（UC）（OR, 1.16; 95% CI, 0.56-2.20）またはCD（OR, 1.15; 95% CI, 0.61-2.02）患者におけるIotretinoin暴露は、コントロールと差がなかったのです。 21 イソトレチノインの使用は、これらのグループのそれぞれ 0.29% と 0.16% に認められ、IBD の OR は 1.68 (95% CI, 0.98-2.86) 、CD は 0.68 (95% CI, 0.28-1.68) となりました。 しかし、UCについては正の相関が観察された（OR, 4.36; 95% CI, 1.97-9.66）。 その後、経口避妊薬を服用している女性のネステッド症例対照研究において、これらの因子をコントロールしました23。この集団では、IBD症例2159人のうち10人（0.46％）、対照43180人のうち191人（0.44％）がイソトレチノインの投与を受けました（相対リスク , 0.99; 95% CI, 0.52-1.90 ）。 同様に、イソトレチノインへの曝露によるCD（RR, 0.91; 95% CI, 0.37-2.25）またはUC（RR, 1.10; 95% CI, 0.44-2.70）の過剰リスクは認められませんでした。 最後に、イソトレチノインによる治療を受けた患者46,922人、ニキビ用外用薬の投与を受けた患者184,824人、および未治療の対照者1,526,946人を評価したレトロスペクティブ集団ベースコホート研究から追加データが利用できるようになりました。 この研究では、イソトレチノインへの曝露とIBDのリスクとの間に関連は認められませんでした（rate ratio, 1.14; 95% CI, 0.99-1.41）22 。これらの結果は、5つの研究のメタアナリシスで確認され、プールしたRRは0.94（95% CI, 0.65-1.36）であることが証明されました。23
質の高い観察研究からの重要なデータは、イソトレチノインへの曝露とIBDの発症との関連を支持していない。
まとめると、イソトレチノインとIBDリスクとの関係を否定する質の高い証拠が現在大量に存在するということです。 それにもかかわらず、法的な津波は衰えることなく続いています。