コロナウイルス症2019(COVID-19)による重症感染症患者におけるアンジオテンシン変換酵素阻害剤(ACEI)とアンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)の使用は大きな議論の対象になっている。
ACEIとARBは、アンジオテンシンIIの昇圧作用を減衰させることによって、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系(RAAS)に作用する(図1)……。 アンジオテンシンIIを減弱させるのは、アンジオテンシン変換酵素2(ACE2)であり、細胞外の膜貫通酵素で、アンジオテンシンIIをアンジオテンシン(1-7)ヘプタペプチドに分解する役割を担っています。 しかし、ACE2は重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2型(SARS-CoV-2)の結合と細胞内への取り込みの主要な受容体であるとされている。 実際、SARS-CoV-2の体内侵入の主要経路と思われる呼吸器上皮には、ACE2を高発現する複数の細胞型があるという概念を支持するin vitroのデータもある 。 ウイルスの結合はACE2の内在化と酵素分解を引き起こし、それによってアンジオテンシンIIレベルを上昇させることによって高血圧作用を促進する . ACEIやARBはアンジオテンシンIIシグナルを遮断するので治療効果があるが、その使用は膜でのACE2の高発現を誘発することが知られており、特に肺、心臓、腎臓へのウイルスの侵入を増大させる可能性がある . この議論は、Zhangらの臨床データによってさらに加速された。彼らは、COVID-19患者の全死亡率は、ACEI/ARBを服用している患者の方が、これらの薬を服用していない患者よりも低いことを報告した。 これらの知見により、様々な医学会が、COVID-19で入院しているウイルス陽性患者に対して、これらの薬剤を使用するための現行のガイドラインに引き続き従うよう医師に勧告する声明を出しました。
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)によるレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系関与に関するモデルです。 ウイルスはアンジオテンシン変換酵素(ACE)2(ACE2)に結合し、ウイルス受容体の内在化を促進する。 ACE2依存性のアンジオテンシン(1-7)の産生が阻害され、アンジオテンシンII(1-8)の産生が増加する。 アンジオテンシンレベルの変化は、選択された組織における標的受容体の活性を変化させる。 遺伝子発現の主要な臓器を画像で表し、二次発現の部位を括弧内に示した。 下線は細胞株解析のみによるデータであることを示す。 AGTはアンジオテンシノーゲン、AT1はアンジオテンシンII1型受容体、AT2はアンジオテンシンII2型受容体、CoV-2はコロナウイルス2、COVID-19はコロナウイルス病2019、MASはミトコンドリアアセンブリ、TMPRSS2、トランスメンブランセリンプロテアーゼ2、を示している。 発現データはHuman Protein Atlas(https://www.proteinatlas.org)から、臓器アイコンはVitaly Gorbachev, Smashicons, Prettycons, Freepikから作成www.flaticon.com
SARS-CoV-2 はACE2 – SARS-CoV-2 複合体のウイルスドッキングとエンドサイトーシスに よってACE 2をダウンレギュレートしながらARBを用いて治療としてACE2 をアップレギュレートするなんて直球に思えると思いますが、実際はそうではないようです。 しかし、動物モデルでは、ARBによるACE2のアップレギュレーションは、おそらく下流のACE産生アンジオテンシンIIを減少させ、強力な血管拡張物質であるアンジオテンシン-(1-7)ヘプタペプチドを増加させることによって、コロナウイルス感染から肺を保護する。 本剤の有用性が示唆されているが,ACEI/ARB療法を行うことの有益性を上回る害があるかどうかを判断するためには,COVID-19患者を対象としたより大規模な臨床試験が必要であると思われる。 これらのRAASのモジュレーターに加え、処方されたり、再利用される可能性がある、組み換えACE2酵素は、血液中のウイルスと結合することにより、潜在的な治療法として役立つ可能性がある 。 最終的に最も成功する方法は、ウイルスの取り込みと複製を阻害し、宿主因子の併存を緩和する多剤併用療法であろう
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