DISCUSSION
この患者の提示は珍しくはない。 全体として、ACEI-AAEを発症するリスクは、投与者の0.1〜0.7％と比較的低いです。1-3 しかし、米国では、様々な適応症（すなわち、高血圧、心筋梗塞、収縮機能障害を伴う心不全、糖尿病、慢性腎臓病）でACEIを服用する人が多数（2001年で3500〜4000万人）4いることから、ACEI-AEは米国における薬剤性血管浮腫の主要原因になっています。 毎年、血管性浮腫のために救急外来を訪れる患者の25～40%を占めています4
ACEI-AAEを発症するまでの期間は、大きく異なっています。 ACEI-AAEは、治療開始時から治療後数年まで、いつでも発症する可能性があります1,2。私たちのケースでは、ACEI治療開始後5年目に反応が起こりました。 大規模なレトロスペクティブ研究において、血管性浮腫のエピソードの3分の2は治療開始後3ヶ月以内に発生しています2。しかし、我々の患者のように、安定した治療の数年後にACEI-AEのエピソードを記録した複数のケースレポートがあります1、2、5-7
ACEI-AAE 他のタイプの血管性浮腫と同様に、皮下組織または粘膜下の非対称的、非ピッティング性の腫れを特徴とし、最も一般的には非接着部を冒すことがあります。 ACEI-AAE では、唇、舌、顔面、腸（これはしばしばエピソード性腹痛を特徴とする）などが典型的な病変部位である。 ACEI-AAEの場合、蕁麻疹の存在は他の複数の病因を疑わせるため、かゆみや蕁麻疹は認められません。7,8 ACEI-AEは一般的にエピソード性で、多くの場合、かなり予測可能な時間経過をたどります。 この症例では、腫脹は数時間かけて発症しましたが、ACEI-AEは数分から数時間かけて発症し、その後、症状のピークを迎え、24時間から72時間かけて消失するため、これは典型的な症状と考えられています。 しかし、完全な消失は予測できず、ACEIを中止したにもかかわらず、数日かかることもある。4,7 通常、報告された期間は2～5日で、自然に消失し、介入を必要としない。
ACEI-AAE におけるブラジキニンの役割はよく認められている。 ブラジキニンは炎症性血管活性ペプチドであり、毛細血管透過性の上昇をもたらし、強力な血管拡張剤として作用する。 ACEIは、アンジオテンシン変換酵素（ACE）（キナーゼIIとしても知られている）の作用を阻害し、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン経路に影響を与え、ブラジキニンの分解を減少させる。 肝臓でアンジオテンシノーゲンが産生され、腎臓でレニンによりアンジオテンシンIに変換される。 アンジオテンシンIは肺でACEにより代謝され、アンジオテンシンIIを生成する。 アンジオテンシンIIは、アンジオテンシンIおよびII受容体を刺激して血管収縮を引き起こす。
ACEはブラジキニンの分解に関わる主要ペプチダーゼであるが（この作用はACEIによって阻害される）、アンジオテンシンIIもブラジキニンの不活性化に関与している9。 このため、ブラジキニンのレベルが上昇し、一酸化窒素とプロスタグランジンの放出も引き起こし、血管拡張と血圧低下をもたらします。9 血漿ブラジキニン活性レベルの上昇は、ACEI血管性浮腫の患者において証明されています10。 高濃度のブラジキニンは血管拡張を刺激し、毛細管後静脈の血管透過性を高め、粘膜下組織への血漿の滲出を可能にし、血管性浮腫につながる6,11
ACEIを服用する患者の大多数はACEI-AEを経験しないが、そのような反応の可能性を高める様々な危険因子が特定されてきた。 本症例はアフリカ系アメリカ人であること，アスピリンを毎日使用していることなどの危険因子を有していた。 血管性浮腫の患者において考慮すべき他の危険因子には、血管性浮腫の過去のエピソード、年齢>65歳、アスピリンおよび他の非ステロイド性抗炎症剤の使用、女性性、喫煙、季節性アレルギー、ラパマイシン阻害剤の機械的標的使用、移植および基礎にあるC1-阻害剤欠損（遺伝または獲得）1、4、10、12、13糖尿病の患者におけるACEIによる血管性浮腫のリスク低下があるようです1。
ACEI-AAEの主な治療法は、まず第一に誘因となる薬剤の中止と気道の管理です。 血管性浮腫は通常、24～72時間以内に自然に消失する。 ACEIに起因する血管性浮腫を経験した患者は、このクラスの薬剤による治療を決して再開してはならない。 誘因となる薬剤の中止と気道の管理に加え、血管性浮腫の大半はヒスタミンを介した症状であるため、血管性浮腫発作は最初に治療されるべきである14
治療には抗ヒスタミン薬、グルココルチコイド、エピネフリンなどが使用される。 これらの薬剤は血管性浮腫の第一選択薬ですが、ブラジキニン介在性血管性浮腫には効果がないか、あってもごくわずかであると考えられています。3,8 この症例や他の複数の報告例では、ヒスタミン介在性血管性浮腫を対象としたこの治療法は有効ではありません。 ACEI-AAEの症状が進行し続け、気道を脅かす場合、ACEI-AAEの承認薬がないため14、次の管理方針は議論の余地がありますが、非常に重要です。 ブラジキニン血管性浮腫の症状を治療し、気道挿管を防ぐために様々な薬剤の使用を支持する研究および報告があります。 これらの薬剤には、合成ブラジキニンB2受容体作動薬、カリクレイン阻害薬、新鮮凍結血漿（FFP）、補体-1エステラーゼ阻害薬（C1-INH）などがあります。
Icatibantという合成ブラジキニンB2受容体作動薬は、HAE発作の急性治療に承認されていて、ACEI-AAE治療に効果があると示されています。 この薬剤は、腫脹が進行している血管性浮腫発作の最初の数時間に最も有効であると思われます。 icatibantの有効性は、ACEI服用中に上部自己消化管の血管性浮腫で救急部を受診した成人27人の無作為化試験で実証された。15 icatibantに無作為に割り付けられた被験者はすべて、約2時間で初期緩和が得られ、中央値で8時間で血管性浮腫が完全に解消された。 これに対し、標準治療（ステロイド、抗ヒスタミン薬、エピネフリン）を受けた被験者では、中央値で27.1時間で消失し、3名の患者が救援治療（icatibant 30mgおよびプレドニゾロン500mg）を必要とし、1名が気管切開を受けました15
Ecallantide (DX-88; Dyax Corp., Cambridge, MA) は60アミノ酸の組み換えタンパク質で、プラズマカリクレーンを特異的に阻害するものです。 この阻害作用により、高分子キノゲンからブラジキニンへの分解が阻害され、ブラジキニンの前駆体である高分子キノゲンがダウンレギュレートされ、11、16、ブラジキニンの蓄積が抑制されることになります。 2つの無作為化比較試験（RCT）16,17が実施され、エカランチドの標準療法とプラセボの標準療法の有効性が比較されましたが、結果はまちまちでした。 最初のRCT16では、50人の成人が、グルココルチコイドと抗ヒスタミン剤による標準療法に加えて、エカランチド（30mg）またはプラセボを投与されるように割り付けられた。 患者は、症状発現から12時間以内に来院し、最初の観察から2時間の間に症状の悪化または改善が見られないことが条件とされた。 主要エンドポイントは治療後4時間以内の退院の適格性であった。 4時間以内に退院基準を満たしたのは、Ecallantide投与群では31％、プラセボ投与群では21％でした（95％信頼区間、-14～34％）。 信頼区間は重複しており、効果はありませんでしたが、この試験により、エカランチドは安全に使用でき、早期退院基準を満たす患者の割合を10%程度増加させる可能性があることが示されました。16
2つ目のRCT17では、現在ACEI治療を受けている血管性浮腫の成人76人が症状発現から12時間以内に救急搬送され、86％が標準治療（グルココルチコイド、抗ヒスタミン薬、エピネフリン）とエカランチド（10mg、30mg、60mgの用量）またはプラシーボのいずれかを投与されました。 症状発現から治療までの平均時間は7.2時間で、プラセボを投与された患者の72％がその間に改善されました。 主要評価項目は、両群とも治療を受けてから6時間以内に救急部からの退院が可能になったこととした。 17
FFP (solvent detergent-treated plasma or FFP) もまた、さまざまな症例報告で有効であることが示されている。 FFPはブラジキニンを介した血管性浮腫にC1-INHとACEを供給し、蓄積したブラジキニンを異化することで効果を発揮します。18 FFPの投与により、ACEI-AAEの症状が速やかに改善し、それ以上の症状の再発が見られなかったという症例報告があります19。 さらに、最近のレトロスペクティブ・コホート研究では、治療を受けなかった対照的な患者は、より頻繁に救急部で挿管され、より長期の集中治療室入院を必要としたことが示された（それぞれ、60対35%、p = 0.05; 3.5 対 1.5 日、p < 0.001）18
ACEI-AAEの治療に対するもう一つの選択肢として精製C1-INH（ベリラート）が使用されている。 C1-INHは、血漿カリクレインおよび第XIIa因子（ヘーゲマン因子）の不活性化を通じて機能し、血管透過性の強力なメディエーターであるブラジキニンの生成を防ぐことによって血管透過性を調節すると考えられており20、したがってACEIによるブラジキニンの蓄積に対抗することができます8,11。 これは、様々な症例報告において、投与後20分から2時間で症状が消失し、ACEI-AEに有効であることが実証されている21-24。しかし、これを証明するプラセボ対照試験は存在しない。 平均1000UのC1-INHで治療されたACEI-AAE患者10人のケースシリーズ8では、平均時間88分で症状が改善し、さらなる介入を必要とせずに10.1時間で症状が完全に消失したことが実証されています。 これは、従来の治療（抗ヒスタミン薬とステロイド）を受けた47人の過去の患者と対照的で、症状の完全解決の平均時間は33.1時間でした（3人は気管切開、2人は症状の進行と悪化のために挿管されました）8。 現在提案されている投与量は20U/kg（1型および2型HAEに対する承認用量）であり、この場合、平均投与量は1500Uに増加する。我々のケースで述べたように、この患者は20U/kgの投与量で3000Uを投与し、投与後15分以内に症状の改善を経験した＜263＞。