発熱（体温上昇）は、感染症（1）または非感染症（2-6）に対する宿主の生理的反応の表れである。 非感染性の発熱は重症患者に多く、術後反応、急性心筋梗塞、脳梗塞、脳出血、急性膵炎、悪性腫瘍、輸血後反応、移植拒絶反応、薬剤熱などに関連したものが含まれる。 また、感染症患者でも発熱はよく見られます。 多施設共同観察研究では、体温が38.5℃以上となった患者のうち、約63％が敗血症と診断されました(7)。 そのため、重症患者には解熱剤の投与が頻繁に行われる。 敗血症患者では、体温が38.5～39.4℃の患者の1/3、39.5℃以上の患者の半数以上で、少なくとも1種類の解熱剤が処方されていた(7)。 しかし、高い体温は、感染症に対する宿主の最適な反応である可能性がある。 発熱は、細菌の増殖を抑え、抗体の合成を促進し、T細胞、好中球、マクロファージの活性化をもたらすと考えられています(11-13)。 この点から、解熱剤は感染症患者にとって味方にも敵にもなり得ます。 1997年のある無作為化比較試験では、イブプロフェン投与（体重1kgあたり10mg）が敗血症患者の発熱と酸素消費量を有意に減少させることがわかった。 この研究では、急性呼吸窮迫症候群の発生率や死亡率など、患者の中心的な転帰に対するイブプロフェンの有益性は示されなかった(15)(表1)。 この研究では、プラセボ群の44％にアセトアミノフェンが投与され、イブプロフェン群では22％に投与された。 この点から、敗血症患者の予後に対する解熱剤としてのイブプロフェンの影響は、本研究では判断できないかもしれない(18)。 しかし、敗血症患者において体温を常温域（36.5～37.0℃）まで下げることは安全である可能性を示す研究であると考えることができるだろう。
表1
| 筆頭著者がいます。 year | 患者 | 研究の概要 |
|---|---|---|
| Bernardら(Bernard et al.). 1997 (15) | 455 sepsis患者 | 解熱剤 |
| イブプロフェン静注（10mg/kg）6時間ごと8回投与（48時間） | ||
| 体温 | ||
| イブプロフェン投与により体温は有意に低下 | ||
| 結果 | ||
| イブプロフェンは30日死亡率を変えなかった | ||
| イブプロフェンはショックとARDSの発生率を変えなかった | ||
| イソプロフェンは心拍を有意に減少させた。 酸素消費量、血清乳酸値 | ||
| 二次感染 | ||
| 二次敗血症の発生は8.イブプロフェン群8.2%、プラセボ群11.1% | ||
| 合併症 | ||
| イブプロフェンは腎機能、血液透析必要率、輸血必要率と消化管出血を変えなかった | ||
| Schortgenら(Schortgen et al.)は、イブプロフェンとプラセボの合併症は、腎臓の機能、血液透析が必要か、輸血が必要かという点では、イブプロフェン群に大きな影響を与えた。 2012 (16) | 敗血症性ショック患者200名 | 解熱剤 |
| 外部冷却による48時間の体温維持36.5〜37℃ | ||
| 体温 | ||
| ランダム化後48時間の体温は、36.5〜37℃と有意に低下した。8℃であった。 | ||
| 成績 | ||
| 無作為化後12時間において、ベースラインに対して血管抑制剤の投与量が50%減少した患者の割合は、冷却群で有意に高かった。 この差は48時間後にも残っていなかった | ||
| Day-14死亡率は、冷却群で有意に低かった。 この差はICUおよび退院時には認められなかった | ||
| 2次感染 | ||
| 14日目の感染密度は冷却群32.6/1000ICU日，非冷却群23.8/1000ICU日（P=0.25） | ||
| 低体温症を起こした患者はいない。 冷却群では、シバリングのため冷却を中止した患者2名 | ||
| Young et al. 2015 (17) | 発熱および感染症既知または疑い患者700名 | 解熱剤 |
| ICU退院まで6時間ごとにアセトアミノフェン1g静注、発熱消失。 抗菌薬治療の中止、または死亡 | ||
| 体温 | ||
| アセトアミノフェンの投与は体温を有意に低下 | ||
| 結果 | ||
| 無ICU日数、28日死亡率、90日死亡率は群間有意差はみられなかった。 またはDay90までの生存時間 | ||
| 二次感染 | ||
| Not reported | ||
| Complications | ||
| 試験薬の中止に至る肝機能障害発生率は両群間で有意差はなかった | ||
| 対照群では1名の死亡に関連する著しい体温上昇の患者がいた |
別の無作為化比較試験で、鎮静状態にある熱性敗血症ショック成人患者200名を対象に外部冷却の効果を評価するために実施された。 は機械的換気を必要とし、バソプレッサーを投与された。 48時間の外部冷却により、体温は正常体温域（36.5～37.0℃）に低下した。 外部冷却は、無作為化後14日目におけるバソプレッサーの必要性と死亡率を有意に減少させた(16)(表1)。 この試験では、14日間の後天性感染症が冷却群では非冷却群に比べて増加する傾向があることも示された（32.6/1,000 vs. 23.8/1,000 ICU days, P=0.25）。 また、14日目に観察された死亡率改善効果は、ICUや退院時には残らなかった。 発熱患者に外部冷却を行う際の主な懸念は、患者の不快感とシバリングの可能性であった。 シバリングを防ぐために、鎮静剤が必要な場合がある。
上記のRCTでは、敗血症患者においてイブプロフェンと外部冷却による体温低下の副作用や潜在的な利益はないと報告されているが、この2つは重症患者に使われる主要な解熱剤とはならないかもしれない。 アセトアミノフェンの投与は、重症患者における一般的な解熱剤であると考えられる。 15,818人のICU患者を対象としたあるレトロスペクティブスタディでは、64％の患者が少なくとも1gのアセトアミノフェンを投与されていることが示されている。 そして、アセトアミノフェンの投与は、手術患者と内科患者の両方において、死亡率の低下と独立して関連していた(19)。 しかし、解熱療法は国によって異なる可能性がある。 韓国と日本で行われた1,425人の重症患者を対象とした前向き観察研究では、アセトアミノフェンが10.4％の患者に使用され（7）、アセトアミノフェンの投与は敗血症患者の死亡率の上昇と独立して関連していることが示されている。 この2つの観察研究で見られた論争は、アセトアミノフェン投与と死亡率の関連に大きな交絡因子が存在する可能性を示唆している。 したがって、感染症患者におけるアセトアミノフェンの影響を評価する無作為化対照試験が是非とも必要であった
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