Rasburicase
Rasburicaseは尿酸をアラントインに変換し、腎臓から排泄される溶解度の高い代謝産物となる（図36.2の緑線参照）。 他の多くの哺乳類と異なり、ヒトは遺伝子配列にナンセンス変異があるため、機能的な尿酸酸化酵素をもたない。 ラスブリカーゼは血清尿酸値を速やかに低下させ、副作用も少ない（図36.1参照）。しかし、尿酸を過酸化水素に分解するため、グルコース-6-リン酸脱水素酵素欠損の患者では、投与後にメトヘモグロビン血症と溶血性貧血を起こすリスクが高く、禁忌とされている1。
腫瘍崩壊症候群のハイリスク成人では、ラスブリカーゼでも病的状態を完全に防ぐことはできない。 例えば、腫瘍崩壊症候群のリスクが高いNHLまたは急性白血病の患者755人が腫瘍崩壊症候群の予防または治療のためにラスブリカーゼの投与を受けたところ、腫瘍崩壊症候群（実験的および臨床的腫瘍崩壊症候群の両方を含む）の発生率は5.3％と記録されています34。この研究では7人が腫瘍崩壊症候群で死亡しました（全患者の0.9％と腫瘍崩壊症候群の患者の17.5％）。 同じ化学療法プロトコルで治療された進行期B細胞性非ホジキンリンパ腫の小児患者235人の多国籍研究では、米国の患者はすべてアロプリノールを投与され（その国ではまだラスブリカーゼが入手できなかったため）、27％が腫瘍崩壊症候群を経験し15％が透析を必要としました。 35 したがって、腫瘍崩壊症候群のリスクは、腫瘍に関連する危険因子だけでなく、使用した支持療法にも依存する（図 36.1、36.6、36.7）。 成人280人を対象とした腫瘍崩壊症候群予防のランダム化試験では、実験室腫瘍崩壊症候群が49％減少したが（P < .05）、臨床腫瘍崩壊症候群には変化がなく、各群の3％～4％に発生したことが記録されている25。 最後に、コクランレビューは、小児科における6つの臨床試験の結果をプールし、ラスブリカーゼが腫瘍崩壊症候群による死亡を95％（P = .04）、腎代替療法の必要性を74％（P = .03）減少させることを明らかにしました36。ラスブリカーゼの投与を受けた臨床腫瘍崩壊症候群のハイリスク患者は、尿酸が急速に減少するだけでなく、糸球体濾過量が向上し、ほとんど（わずか 1.3% ）腎代替療法の必要がありません37, 38。 腫瘍崩壊症候群の患者において、ラスブリカーゼは入院期間、集中治療室滞在期間、費用を削減します23。
当初は5日間の連続使用が承認されていましたが、ある無作為化試験では、1回の投与でその後必要に応じて投与する場合と1日5回の投与を比較し、99％の患者で1回の投与で尿酸を十分にコントロールでき、85％（40人中34人）が2回目の投与を必要としないことが分かりました33。 38
コスト削減のため、一部の臨床医は、米国食品医薬品局（FDA）が承認した0.15～0.2mg/kgよりも低用量のラスブリカーゼを投与し、腫瘍崩壊症候群の予防や管理に効果的であることを期待しています。 単回投与と必要に応じた反復投与は、少量のラスブリカーゼを投与し、尿酸値と患者の状態を注意深く観察して、どのような患者がラスブリカーゼの反復投与を必要とするかを決定する減量戦略とは異なります。 システマティックレビューでは、初期尿酸値のコントロールには6mgの固定量と0.15mg/kgの体重別投与で十分であるが、患者の状態を観察し、必要に応じて投与を繰り返す必要があると結論付けている39。さらに、臨床医はラスブリカーゼの減量投与の有用性を主張する非ランダム化試験を慎重に評価して、その結果を文脈に沿わせる必要がある。 例えば、Leeら40名は、ALL患者3名の治療に4.5mgの固定用量を使用した。 3名とも尿酸値は急速に低下したが、4.5mg投与時の体重調整量を求めたところ、1名はFDA承認量（0.26mg/kg）より多い量、1名は承認量（0.17mg/kg）、1名は承認量の50％（0.08mg/kg）を投与されたことが判明した。 このシリーズは、実際には、2人の患者が標準用量のラスブリカーゼを投与され、1人が減量された用量を投与された報告である。 別のケースシリーズでは、腫瘍崩壊症候群のリスクを有する血液学的悪性腫瘍の成人患者11人を調査しました。41 8人の患者は、来院時に腫瘍崩壊症候群による腎障害を有しており、全員に6mgのラスブリカーゼ単回投与（体重ベースの中央値0.08mg/kgに相当）が行われました。 11人中10人の患者において、ラスブリカーゼ単回投与は尿酸値を低下させ、正常値を維持した。 病的肥満の患者1名では、尿酸値をコントロールするために2回目のラスブリカーゼの投与（12 mg、0.046 mg/kg、実際の体重に基づく）を必要としました。 腎機能障害を有する患者8名のうち、3名はラスブリカーゼ投与後に腎機能がベースラインに戻り、1名は血液透析が必要となり、4名はその後の腎機能データが報告されていません。 著者らは，ラスブリカーゼの6 mg固定用量の使用は安全かつ有効であると思われるが，1人の患者が大量の再投与を必要とし，1人が透析を必要としたという事実は，特にFDA承認用量を用いた大規模研究で報告された98～100％の有効性と比較すると，不十分な尿酸コントロールであることを示唆していると結論付けた11
資源が限られた環境では，より低い用量でのラスブリカーゼが広く使用可能であると思われる． インドの患者コホートでは、平均0.085mg/kgのラスブリカーゼ投与で、小児18人中16人（89％）で血液透析を必要とせずに高尿酸血症が消失した42。幹細胞移植中（51％）または化学療法中（49％）の成人患者43人に、3mgの固定用量とその後の尿酸値に基づいて必要に応じた反復投与で、ラスブリカーゼが投与された。43人のラスブリカーゼの総投与量は3 mg（n = 37）、4.5 mg（n = 2）、または6 mg（n = 4）で、最初の投与から48時間後の尿酸値はすべて正常範囲内でありました。 また、試験時に3名の患者がすでに透析を受けていたが、追加で透析を必要とする患者はいなかった。 この試験で明らかでないのは、患者さんが腫瘍崩壊症候群のリスクを持っていたかどうかです。 幹細胞移植を受ける患者の多くは、すでに疾患の嵩が低く、腫瘍崩壊症候群になるとは考えられないし、この研究コホートの患者の疾患状態も記載されていない。 44患者は、嵩上げされた病変、白血球数の上昇、尿酸の上昇に加えLDHの上昇、または前コースの化学療法後の腫瘍崩壊症候群の病歴がある場合に、Rasburicaseの投与を受ける資格がありました。 Rasburicaseの投与は担当医師の裁量に委ねられ、初回投与量は1.5〜16.5mgでした。 ベースライン値から平均41％低下したにもかかわらず、9人の患者が最初のラスブリカーゼ投与後に正常範囲を超える尿酸値を示しました。 患者さんのコホートが不均一であり（診断名：ALL、AML、CLL、骨髄腫、固形腫瘍、高悪性度・低悪性度リンパ腫）、使用したラスブリカーゼの用量が広範囲であるため、本データから特定の治療推奨事項を導き出すことは困難です。 しかし、この結果は、推奨用量より低い用量のラスブリカーゼの使用が一部の患者さんに有効であることを示唆しており、ラスブリカーゼ3mgで治療された247名の成人の血液がん患者のレトロスペクティブスタディと一致しています。 初期尿酸値が12mg/dLより高い患者のうち、失敗率は84％であったのに対し、初期尿酸値が低い患者の失敗率は18％でした43。
ラスブリカーゼの減量使用については、臨床腫瘍崩壊症候群の発症リスクが中程度の患者を対象としたコホートを定義し、至適用量（急性腎障害や臨床腫瘍崩壊症候群を発症せず、ラスブリカーゼの使用量も最も少なくなる量）を決定するために研究する必要があります。 腫瘍崩壊症候群を予防するために低用量のラスブリカーゼを投与される患者さんでは、血清尿酸値を正確に測定する必要があります。 このため、血液サンプルを冷やしたチューブに採取し、直ちに氷上に置き、迅速に測定する必要があります。これは、人為的に低いレベルの尿酸を生成するラスブリカーゼによる生体外での尿酸の分解を回避するためです。
臨床腫瘍溶解症候群の中間リスクの患者に対する最適な治療法は無作為化臨床試験で決定されていないが、現時点での慎重なアプローチは、特に高尿酸血症または臨床腫瘍溶解症候群が発症した場合、1回の標準量のラスブリカーゼ（0.15-0.2mg/kg）投与である。 腫瘍崩壊症候群の発症リスクが高い患者には、少なくとも1回の標準用量のラスブリカーゼの投与を行うべきである。 ラスブリカーゼの反復投与は、初回投与後に尿酸値が上昇した患者にのみ行い、臨床腫瘍溶解症候群への移行を防ぐため、実験室腫瘍溶解症候群の患者にはすべてラスブリカーゼの標準用量（0.15～0.2mg/kg）を少なくとも1回投与すること
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