Timolaleate Maleate 0.5%外用による乳児血管腫への対応。 超強力な副腎皮質ホルモン外用薬と比較したその有効性-278例の単施設での経験-

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Abstract

Background。 乳児血管腫（IH）は、親の苦痛や美容上の醜状に影響を与える可能性がある。 現在までのところ，表在性IHに対する治療法として超強力な副腎皮質ホルモンが選択されている。 しかし、その副作用や、時にIHの退縮が見られないことから、代替となる外用療法を見つける必要がある。 チモロールマレイン酸塩0.5％溶液およびゲルは、非選択的なβ遮断薬であり、IHの増殖を抑制し、退縮の引き金となる可能性がある。 目的 表在性 IH に対する超強力副腎皮質ホルモン外用薬とマレイン酸チモロール 0.5%溶液・ゲルの有効性を評価する。 患者および方法 研究デザインは前向きである。 2009年1月から2014年12月まで，インドネシア・ジョグジャカルタのDr. Sardjito病院皮膚科・性病科の外来から，表在性IHと診断された患者278名を登録した。 患者を3群に分けた。 A＝超強力なコルチコステロイド外用薬で治療、B＝チモロールマレイン酸0.5％溶液、C＝チモロールマレイン酸0.5％ゲル。 患者を6ヶ月間追跡調査し、病変を評価した。 病変の大きさは，ソフトウェアプログラムImageJ®を用いて，スケーリングした写真記録から測定した。 結果 チモロールマレイン酸塩0.5%溶液投与後のIHサイズには、超強力な副腎皮質ホルモン剤と比較して有意差が認められた（p 結論。 6754>

© 2016 S. Karger AG, Basel

Introduction

乳児血管腫（IH）は小児に最も多くみられる良性の血管腫である． 生後1年以内の乳児の約4-10%に発生すると推定されている。 出生時に存在することが多いが、病変が増殖期に入る数週間後まで気づかれないこともある。 生後9ヶ月の間に病変は急速に成長し、その後安定します。 4歳までにほとんどの子どもは完全に消失します。 病変の多くは良性で、自然に退縮し、治療の必要はありませんが、退縮の程度や速度を予測する信頼できる指標はありません。 病変は親の苦痛、美容上の醜状、および病的状態の重要な原因となりうるため、適切な管理と患者の転帰の最適化が必要である。

血管腫に対するこれまでの局所治療には、超強力な局所コルチコステロイドが含まれており、これは表在性、小型、および合併症のない血管腫に最も有効であった。 しかし、少なくとも27％の非奏功率があり、皮膚の色素沈着および萎縮を伴う 。 もう1つの局所治療はイミキモド5％クリームで、表在性血管腫と混合性血管腫の治療に有効で安全です。 しかし、潜在的な副作用として痂皮と瘢痕がある。

外用β遮断薬は、治療効果を改善し、IHの全身性副作用を軽減できるため、IHの治療における有望な代替手段である。 同様に、プロプラノロールの全身投与（開始用量2mg/kg/日）も、IHの治療において安全かつ有効であると報告されている

チモロールの外用は、表在性IHの成長を抑制し、退行を促進すると報告されている

チモロールは、表在性IHの成長を抑制することが報告されている。 しかし、プロプラノロールの4～10倍の薬効があるため全身への吸収が懸念され、また睡眠障害の報告もある。 本研究では、表在性IHに対する超強力な外用副腎皮質ホルモン剤、0.5%チモロールマレイン酸塩溶液およびゲルの有効性を評価することを目的とする。

Patients and Methods

詳細は補足資料（全てのオンライン補足資料についてはwww.karger.jp）を参照ください。com/doi/10.1159/000448396）（図1）。

図1

研究方法のフローチャート

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結果

本研究には十分なフォローアップが得られた表在性IH児278例（女性203人・男性75人，比率2.7：1）を対象とした． 本研究のサンプルの特徴を表1に示す。 性別、患者の年齢、IH病変の出現年齢、出生時体重、妊娠年齢、母親の年齢、病変の位置には群間で有意差はなかった。

表1

臨床的特徴と治療

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超強力外用コルチコステロイド、ティモロール0.5%溶液およびゲルの治療開始後6ヶ月以内に、すべての子供で血管腫の色の減少が認められた（図2、3、4）。 治療6ヶ月後の病変の大きさ面積（mm2）は、3群間で統計的に有意な減少がみられた（表2）。 Kruskal-Wallis検定およびMann-Whitney検定によるpost hoc検定で解析した結果、IH病変のサイズ縮小において、マレイン酸チモロール0.5%溶液は超強力副腎皮質ホルモンと比較して優れていた（p＜7459＞0.001），チモロールマレイン酸塩0.5％ゲルは超強力副腎皮質ホルモン剤と比較して良好であり（p＜7459＞ 0.001），チモロールマレイン酸塩0.5％溶液との間に有意差を認めなかった（p＝0.744）． 本研究から除外された小児はなく，治療期間中に副作用は記録されなかった． 超強力外用ステロイドまたはチモロールマレイン酸塩0.5％溶液およびゲルによる局所治療の6か月間まで、全身治療に変更された患者はいなかった。

表2

6ヶ月間治療後のIH面積（mm2）の比較

図2

表在IH患者における6ヶ月間クロベタゾールプロピオン酸0.05%の治療前（a）、後（b）です。

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図3

表在性IHの患者さん（a）、0.5%チモロールマレイン酸溶液6ヶ月投与後（b）

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図2.表在性IHの患者さん（a）、
図3.図3

表在性IHの患者さん（b 4

表在性IH患者の治療前（a）と0.5%マレイン酸チモロールゲルを6ヶ月間投与した後（b）

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Discussion

IH は通常幼児期に成長し、その後は自然に退縮する。 最初の増殖期は生後2週間で始まり、その後、プラトー期が続く。 退行期は1歳以降に始まり，4～6歳まで続く。 本研究では、IHの初発年齢は4週であり、これまでの研究と同様であった。 出生時体重は3群間に有意差はなく、低出生体重児の既往もなかったが、Hoらの研究とは相容れない。 本研究では、初回治療時の年齢が5.5～6ヶ月であり、すなわち増殖期であった。 増殖期の治療は、病変が成長している間に最も満足のいく結果が得られると思われるため、発育を止め、病変を小さくし、周辺構造への影響を軽減し、最終的に患者の美容を改善する可能性がある。 Xuらは、プロプラノロール軟膏の治療を生後0-3ヶ月に開始した子供と、3-6ヶ月、6-10ヶ月に開始した子供の治療効果には、統計的に有意な差があることを発見しています。 Yuらは、生後6ヶ月以前にチモロールを投与された患者は、6～12ヶ月の間に投与された患者よりも病変の退縮率が高いことを指摘している。 チモロール0.1％ゲル外用は、インボリューション期よりも増殖期においてより効果的であった 。 我々のすべての被験者において，局所用超強力コルチコステロイドと局所用チモロール 0.5% は，治療開始後 4 週間以内に成長停止と赤みと厚みの減少を認めた． 本研究の限界は、治療（またはプラセボ）なしのIHを測定していないため、自然退縮を評価できないことである。

IHの病因は完全に解明されておらず、多因子性であると考えられる。 IHの危険因子は、白人、女性、未熟児、低出生体重、多胎児であることである。 我々の研究では、女性：男性の比率は約2.7：1であり、過去の研究と同様であった。 278人の被験者が単発の病変のみを有しており、Boyeらの研究と同様であった。 IH病変は頭部と頸部に多く、いくつかの研究と同様であった。

文献検索では、IHの治療を超強力な局所コルチコステロイド、チモロールマレイン酸0.5%溶液、チモロールマレイン酸0.5%ゲルで比較した発表報告は見つかりませんでした。 Chakkittakandiyilらは、各患者の病変部の写真記録をもとに、0.1％と0.5％のチモロールマレイン酸ゲルを視覚的アナログスケールで比較するレトロスペクティブ・コホート研究を実施した。 AriwibowoとDanartiの研究では、マレイン酸チモロール0.5％溶液は、表在性IHのサイズを縮小する上で、コルチコステロイド（フロ酸モメタゾンとトリアムシノロンクリーム）よりも優れていることを発見しました 。

超強力な局所コルチコステロイドは抗増殖作用と血管収縮作用を持ち、表在性IHの治療において役割を果たす可能性がある 。 Garzonらの35人の患者を対象とした2005年のシリーズでは、35%がclobetasol propionate 0.05% or betamethasone dipropionate 0.05%に良い反応を示したが、他の38%は部分的反応のみだったという結果だった。 しかし、この有望な結果は、IHに対する局所的なβブロッカー投与に関する前向きな無作為化対照試験で確認する必要があり、投与量、期間、適用方法について検討する必要がある。 本研究では、副作用は報告されていない。 IHに対する局所用コルチコステロイドによる副作用は、Pandeyらによって報告されている。 IHに対するβ-ブロッカーの外用はほぼ安全であったが、睡眠障害や軽度の掻痒感の報告があった 。 6754>

Conclusions

Timolol maleate 0.5% solution and gelで治療した表在性IHの表面積縮小は、局所用超強力コルチコステロイドで治療したものよりも大きいことが確認された。 両群とも副作用はなかった。

謝辞

チモロールゲル0.5%を提供していただいた晨鳥製薬株式会社に感謝します。 本研究は，インドネシア共和国研究・技術・高等教育省およびガジャマダ大学研究・地域サービス委員会から契約番号33/LPPM/2015の助成を一部受けている。

Statement of Ethics

本研究はガジャマダ大学医学部医学・健康研究倫理委員会の承認を受けていた。

Disclosure Statement

著者らは開示すべき利益相反はない。

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著者連絡先

Dr. Retno Danarti, MD

Department of Dermatology and Venereology, Faculty of Medicine

Universitas Gadjah Mada, Gedung Radiopoetro Lantai 3, Jalan Farmako Sekip Utara

Yogyakarta 55281 (Indonesia)

E-Mail [email protected]

記事/出版物の詳細

最初のページのプレビュー

Abstract of Original Paper

Receivedです。 2015年12月21日
Accepted: 2016年7月13日
オンライン公開されました。 2016年09月03日
発行日：2017年01月

印刷ページ数。 6
図版の数 4
Number of Tables: 2

ISSN: 1018-8665 (Print)
eISSN: 1421-9832 (Online)

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