基礎疾患とは無関係に、線維性肺には特定の構造、生化学、解剖学の変化があり、呼吸力学に深い変化をもたらしている。
線維性肺における細胞外マトリックス
細胞外マトリックス（ECM）は、タンパク質構造（コラーゲン、フィブロネクチン、エラスチン、糖タンパク質、プロテオグリカン）の複雑なネットワークからなり、肺の機械的安定性と弾性反動を決める上で重要な役割を担っている。 ECMは動的な構造であり、酵素的なプロセスによって常にリモデリングされている。 線維性肺では、タンパク質の分泌と分解のバランスが崩れ、コラーゲン、エラスチン、プロテオグリカン、フィブロネクチンの沈着が増加し、このリモデリングのプロセスに異常が見られる。 肺組織の主な応力負担成分はコラーゲンとエラスチン繊維であることを考えると、それらの量的および構造的な変化は、肺の弾性反動に影響を与える可能性がある。 エラスチンとコラーゲンは、その機械的性質が大きく異なる。 エラスチンは、特に低応力レベルにおける弾力性を担っており、破断する前に元の長さの250％以上伸展させることができるのに対し、コラーゲンはより硬く、伸展性は著しく低く、最初の長さと比較して1〜2％しか伸展させることができない。 コラーゲン繊維は、安静時には折りたたまれており、肺活量が大きいときのみ伸展し、肺の膨張の制限を決めるブロックシステムとして働き、曲線的な応力-ひずみ関係の起源となります（図1）。 したがって、エラスチン線維は膨張時に到達しうる最大肺容積の主な決定因子であり、これを超えるとコラーゲン線維の破壊により圧挫や体積減少の危険性がある。 この概念は、肺全体だけでなく、最大総肺容量となる様々な肺領域にも適用することができる。 このことは、ECMの組成が高い領域的不均質性を持つ線維性肺に特に関連している。 IPFでは、コラーゲン線維が線維芽細胞病巣の筋線維芽細胞の周りに蓄積し、対応する領域を硬くします。
健康、ARDS及び線維性肺におけるストレスと歪みの関連性。 比エラスタンス（K）は、その直線部分における曲線の傾きである。 ARDSの肺はコンプライアンスが低いことが特徴であるが、潮間換気による変形を呼気終末肺容積に正規化すれば、その弾性特性は健常肺のそれに準ずる。 ARDSでは、「赤ちゃん肺」（灰色の部分）があるレベルまで膨らむと過膨張が起こり、応力-ひずみ関係の線形性が失われ、細胞外マトリックス成分の破壊限界に近づく（Lightning）。 線維性肺では、比エラスタンスが高いため、応力-歪み曲線が急峻になる。 膨張の際、健常部位は線維化した壁を突き破って突出する。これは、「ぐにゃぐにゃのボール」を徐々に押しつぶす手の動きで説明できる。 ARDSと比較すると、より低い応力と低いひずみで破断に至る。 ARDS acute respiratory distress syndrome, VT tidal volume, EELV end-expiratory lung volume, PL transpulmonary pressure
Histopathological characteristics of the fibrotic lung
AE-ILD ではいくつかの組織学的パターンが肺を特徴づけることができます。これらの中で最も重症で共通の症状はUIPパターンに重なるDAD の併存です。 UIP パターンの病理組織学的特徴は、空間的不均一性、線維芽細胞病巣を伴う時間的不均一性、および微小ハニカム化です。 空間的不均質性とは、線維性変化を伴う領域に挟まれた正常組織の領域の存在と定義される。 時間的不均一性は、ECM構造のわずかな変化と増殖性線維芽細胞および筋線維芽細胞の凝集を伴う領域と、高密度の非細胞性コラーゲンからなる強い線維化領域が同時に存在することで、疾患の異なる共存段階を示す。 ハニカム病変は、上皮で覆われた線維性組織の弾力性のない壁を持つ、拡張した空隙からなる領域である 。 これらの前提を考えると、線維性肺の力学的特性が、いかにこの組織学的不均質性を反映しなければならないかは明らかである。 非線維化肺では、肺実質の特性は、経肺圧（PL）の関数である2つの独立した弾性モジュールを用いて記述することができる。 体積弾性率は肺の一様な膨張時の挙動を記述し、せん断弾性率（G）は非一様な変形時の挙動を記述する . 剪断弾性率は経肺圧の関数として、以下の式に従ってほぼ直線的に変化します。
ここでαは比例定数を示し、哺乳類の種類によって変化する。
応力とひずみの関係は次の関係で決まります。
ここで比例定数のYはヤング率であり、ヤング率は塑像を示します。 応力は外力、すなわち経肺圧（PL）が加わったときに弾性体に生じる等しく反対の力であり、ひずみは安静時からの比較による変形、すなわち呼気終末（安静時）肺活量（EELV）に対する潮容積（VT）の比である。 したがって、式2は次のように書き換えることができます：
ここでKは比エラスタンス（図1）に相当し、肺の弾性特性を表す係数で健康人の値は約13.5cmH2Oとされています。 これは肺活量がEELVの2倍になることを意味する。 PLにより肺の容積が全肺活量より大きくなると、コラーゲン繊維の伸張が起こり、VILIを引き起こす。 したがって、気圧外傷と体積外傷には、それぞれ応力とひずみが大きく関与していることがわかります。
この単純なモデルは、解剖学的不均一性が異方的挙動をもたらす線維性肺で起こるような、PLがもはや線形弾性モジュールの関数ではない、肺実質のひどい歪みがある場合には適用できない。 機械的弾性特性がバラバラな肺にPLを適用すると，肺のさまざまな部位の応力-ひずみ結合に予測できない結果が生じ，気腹時に肺実質が大きく歪み，その結果VILIのリスクが高まります。 線維性肺では、実質的な剛性の増加による高い収縮力が、全体的なひずみの減少につながる可能性があります。 しかし、実質の不均一性を考慮すると、線維化のない肺のゾーンは激しい変形にさらされる可能性があります。 実際、関連する不均質性が存在する場合、巨視的な肺力学パラメータは、不均質性が局所的な応力上昇要因として作用し、局所PLを増加させるミクロスケールで起こることを必ずしも反映しない。
The squishy ball lung theory
繊維化肺において、PEEPの効果は、最も膨張性の肺領域の突出を非弾性繊維組織密集円を通して決定し、剛性の上昇と組織破壊を促進することが可能である。 肺の一部の領域で決定される効果は、「ふにゃふにゃボール」と呼ばれるストレスボールで示されるものと似ています（図1、2）。 グニャグニャ玉を圧縮すると、物体内部の圧力の上昇により、玉を包む非弾性ネットを通じて、弾性部分の絞りが発生する。 その結果、弾性限界に達するまで、ネットの網目の外側に突出した小胞が形成される。 肺の一部の領域における「ふにゃふにゃボール効果」は、線維化した肺で高いPairwayとPLを使用して達成される機械的不利の原因であり、VILIの発生における静的歪みの役割を確認できる可能性がある。 さらに、最も募集可能な領域が高いPLにさらされる場合、非弾性領域が応力発生源として機能するため、その後の過膨張は線維化肺の機械的形状によって悪化する
a IPF患者の複数の線維芽細胞巣を有する線維化のパッチ領域に囲まれた比較的余裕のある肺胞スペースによる空間不均質性の組織的証拠。 b IPF患者のUIPパターンのCT外観。 c 静止位置における線維性肺の弾性特徴を描写する「ぐにゃっとボール」のグラフィカルな外観。 d 内圧をかけられたふにゃふにゃボール：物体内部の圧力の増加は、膨張中の機械的不利を決定するボールを包む非弾性ネットを通して、本体の弾性部分のスロットルを引き起こす
Clinical implications
AE-ILDの前述の病態生理学および組織学の特性は、MV適用、PEEP調整および呼吸モニタリングにとって示唆に富むものです。
Mechanical ventilation and clinical outcome in patients with AE-ILD
Low tidal volume protective MVはARDS患者の治療の基礎として広く認知されているが、ICUに入院したAE-ILD患者では、まだ最適な換気戦略は研究によって確立されてはいない。 このように，AE-IPF 患者の MV 投与は，胸壁エラスタンスが正常であっても，肺エラスタンス異常による呼吸器系 のエラスタンス上昇を伴う呼吸器系の重大な変化をもたらす（表 1）． 生理学的研究から得られた概念に基づき、専門家は吸気終末時の静的PLを均一な肺実質では15～20cmH2O以下に、ARDSのような不均一な肺実質では10～12cmH2O以下に保つことを推奨しています。
IPF 患者において MV の必要性は高い死亡率と関連しているといくつかの研究で示されていますが、IPF以外の ILD における MV の予後影響についてはほとんど分かっていないのが現状です。 急性呼吸不全で入院した異なる病因のILD患者の最近のコホート研究では、60ヶ月の生存率はIPF患者と非IPF患者で同等で、ICU入室とMVの使用が院内死亡の唯一の独立した予測因子であった … しかし、異なる病因のAE-ILD患者がMVを受けた場合、肺高血圧の存在とCTスキャンでのびまん性線維化の証拠は予後不良と関連し、肺線維化のX線的進展は呼吸器系の悪化と死亡率の上昇に直接相関することが明らかになった。 これらのデータは意外に聞こえるかもしれないが、このシリーズで報告された特異なX線パターンと関連づけることができる。なぜなら、どの患者もCTスキャンでUIPパターンを示さず、炎症性肺胞疾患の徴候と地上のガラス混濁が優勢であったからである。 これらのことから、MVのILD患者の予後は、ILDの病因というよりも、肺線維化の進展やCTスキャン上のUIPパターンの有無に関連することが示唆された。
Effects of PEEP in AE-ILD
ARDSでは、低輸液量、低プラトー肺動脈圧、駆動圧に加え、呼吸周期を通じて肺胞ユニットの開閉によるシアストレスを防ぎつつ酸素化を維持できるレベルの呼気陽圧（PEEP）で肺保護が行われる。 ARDS の臨床試験では、開肺戦略の効果が調査されました。すなわち、許容酸素量を維持するために厳密に必要な値よりも高い PEEP レベルを使用し、しばしば肺の通気性を最大化するための勧誘操作と組み合わせて使用することです … このような研究では、低い PEEP レベルでの換気と比較して、転帰の面で明確な利点を示すことができませんでした。 さらに、ある研究で用いられた積極的なリクルートメント戦略は、死亡率を増加させる結果にさえなった。 興味深いことに、線維性肺とDADを合併した患者において、レトロスペクティブデータは、高いPEEPレベルと死亡率の関連を示した。 ARDSと比較して、IPF患者のMVの生理はあまり知られておらず、潮間呼吸中に肺胞ユニットの開閉が起こるかどうか、肺胞採用にPEEPがどのような役割を果たすかは正確には不明です。 食道内圧測定によって推定されるPLは、無気肺が優勢な肺従属領域の局所PLを反映していることが生理学的研究によって確認された。 呼気終末のPLがプラスになるようにPEEPを調整すると、肺の働きが最大になり、ARDSの呼吸力学と酸素化が改善されますが、経験的に高いPEEPと比較すると、ARDSの生存率は改善されませんでした … この特殊な手法は、「開肺アプローチ」を実現するために提案された方法の1つです。 しかし、数十年にわたるARDSの熱心な臨床研究にもかかわらず、PEEPを使用して「開肺」（肺を開き、開いたままにする）を達成することを目的とした換気戦略は、臨床の場でこれらの知見を反映することができず、一部の著者は「肺安静」（肺を閉じ、安静にする）戦略を提案しています。
AE-ILD患者における生理学的データがないにもかかわらず、呼気の脱着は、線維化を免れ弾力性が保たれている実質領域で起こると想定できるかもしれない。 これらの領域の採用にPEEPの増加が関与している可能性はあるものの、AE-ILDにおいて報告された高いPEEPレベルと死亡率の関連は、線維化肺患者のVILIの決定における静的歪みの重要な役割を示し、PEEPを含む気道圧制限が望ましいことを示唆しているかもしれない
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