Keskustelu
Vertailu 17 yhdysvaltalaiskaupungin välillä osoittaa, että vuoden 1918 influenssapandemian syksyaallon ensimmäinen huippu liiallisessa P&I-kuolleisuusluvussa oli ≈50 % alhaisempi niissä kaupungeissa, jotka toteuttivat useita NPI-ohjelmia taudin leviämisen hillitsemiseksi varhaisessa vaiheessa epidemioita, kuin niissä kaupungeissa, jotka tekivät tällaiset interventiot myöhään tai eivät tehneet lainkaan. Tämä havainto viittaa siihen, että tällaiset toimenpiteet saattavat pystyä vähentämään merkittävästi taudin leviämisnopeutta niin kauan kuin ne pysyvät voimassa.
Jos NPI:t pysyisivät voimassa loputtomiin sen jälkeen, kun ne on otettu käyttöön, voitaisiin olettaa, että varhaiset toimenpiteet liittyisivät sekä ilmaantuvuuden huipun (ja näin ollen myös kuolemantapausten huipun) että kumulatiivisen ilmaantuvuuden tai kumulatiivisen ylimääräisen kuolemantapausten määrän vähenemiseen. Vuonna 1918 käytetyt NPI:t eivät kuitenkaan kestäneet loputtomiin; pikemminkin näyttää siltä, että suurin osa tutkimuksen kohteena olleiden kaupunkien NPI:istä höllennettiin 2-8 viikossa, kun taas mahdollisuudet pandemiaviruksen uudelleen leviämiseen ja leviämiseen jatkuivat useita kuukausia. Jos erittäin tehokkaat NPI:t otetaan käyttöön epidemian alkuvaiheessa ja ne johtavat pienempään epidemiaan, suuri osa väestöstä jää alttiiksi viruksen uudelle leviämiselle sen jälkeen, kun toimenpiteet on höllennetty. Koska ei ole olemassa tehokasta menetelmää, jolla muutoin saataisiin aikaan immuniteetti tartunnasta vapaassa väestössä (esim. hyvin sopiva rokote), tällaisessa epidemiassa on todennäköisesti kaksi vaihetta, joista ensimmäistä vaihetta lieventävät kansalliset torjuntatoimenpiteet ja toinen alkaa sen jälkeen, kun kansalliset torjuntatoimenpiteet on höllennetty. Tarkastellessamme 17 kaupunkia havaitsimme, että kaupungeissa, jotka ottivat NPI:t käyttöön aikaisemmin, kuolleisuuden huippuluvut olivat alhaisemmat ensimmäisen aallon aikana, ja niillä oli suurempi riski suuresta toisesta aallosta. Näillä kaupungeilla oli myös taipumus kokea toinen aalto lyhyemmän ajan kuluttua. Kuten edellä on kuvattu, analyysimme yhdessäkään kaupungissa ei koettu toista aaltoa, kun sen pääasiallinen NPI-patteristo oli käytössä, ja toisia aaltoja esiintyi vasta NPI:iden höllentämisen jälkeen.
Levennetty kaksivaiheinen epidemia voi johtaa siihen, että sairastavuuden ja kuolleisuuden kumulatiivinen taakka on pienempi kuin yksittäisessä hillitsemättömässä epidemiassa, koska epidemian ylilyönti on vähäisempi kuin yksittäisessä hillitsemättömässä epidemiatapauksessa, koska epidemian ylilyönti on vähäisempi kuin aiemmin (7⇓-9). Ohimenevästi ylläpidettävien NPI:iden ajoituksen ja lopullisten tulosten välinen suhde on kuitenkin monimutkainen eikä välttämättä monotoninen (10). Koska tavoitteenamme oli arvioida näyttöä NPI:iden vaikutuksesta leviämiseen eikä niinkään arvioida, säilyivätkö vuoden 1918 NPI:t riittävän pitkään estääkseen epidemian leviämisen kokonaan, määrittelimme kuolemantapausten huippuluvut etukäteen tärkeimmäksi lopputuloksen mittariksi. Näiden odotusten mukaisesti intervention ajoituksen ja huippukuolleisuuslukujen välinen suhde oli vahvempi ja tilastollisesti vakuuttavampi kuin suhde kokonaiskuolleisuuslukujen kanssa vuonna 1918.
Tutkimuksemme tärkein rajoitus on se, että käytimme viikoittaisia havaittuja viikoittaisia liikakuolleisuuslukuja viikoittaisten yhteisön sairastavuuslukujen korvikkeena, joita ei ole saatavissa tutkimusjaksolta. Uskomme, että muuntamattomat ylikuolleisuusluvut ovat luotettavin (ja vähiten olettamuksia sisältävä) todiste pandemian vaikutuksista, mutta on tärkeää huomata, että kuolemantapausten osuudet (CFP) vuonna 1918 näyttävät vaihdelleen väestöryhmittäin , todennäköisesti yleisen kansanterveyden erilaisten tasojen seurauksena, ja on mahdollista, että ne vaihtelivat Yhdysvaltojen kaupunkien välillä samankaltaisista syistä. Erilaiset bakteerikolonisaatiomallit tai muut tunnistamattomat tekijät ovat myös voineet vaikuttaa CFP:n vaihteluun. Kaupunkien väliset erot CFP:ssä saattaisivat aiheuttaa systemaattisen virheen tuloksiimme (koska ne johtaisivat suurempiin kokonaiskuolemiin epidemian tietyssä vaiheessa ja suurempiin huippuihin samassa kaupunkien osajoukossa). Tämän virheen välttämiseksi käytimme normalisoitua huippukuolleisuusastetta. Jos tuloksemme olisivat CFP:n kaupunkien välisestä vaihtelusta johtuvia artefakteja, havaittujen assosiaatioiden pitäisi heikentyä tämän normalisoinnin jälkeen; itse asiassa jokainen vahvimmista assosiaatioista oli vähintään yhtä vahva normalisoinnin jälkeen (taulukko 2, normalisoitu huippu), mikä viittaa siihen, että CFP:n vaihtelu ei luonut havaitsemiamme assosiaatioita.
Yleisesti ottaen mahdollinen selitys havainnoillemme on se, että luontaisesti pienet epidemiat (ts, epidemiat, joiden kokonaiskuolleisuuskäyrät ovat litteämpiä ja pienempiä CFP:n tai muiden analyysissämme huomioimattomien tekijöiden vaihtelun vuoksi) voivat näyttää olevan yhteydessä varhaisempiin toimenpiteisiin, mikä on artefakti siitä, miten määrittelimme ”varhaisen”. Jos näin kuitenkin olisi, jopa tehottomienkin NPI:iden pitäisi erikseen tarkasteltuna korreloida alhaisempien huippukuolleisuuslukujen kanssa. Itse asiassa sellaisilla kansallisilla ohjauskeinoilla, jotka näyttävät vähemmän todennäköisesti estävän tartuntaa suoraan (esim. influenssan muuttaminen ilmoitettavaksi taudiksi, tanssipaikkojen sulkeminen ja julkisten hautajaisten kieltäminen), ei ollut tällaista yhteyttä. Se, että useiden yksittäisten toimenpiteiden ei havaittu olevan yhteydessä alhaisempiin huipputapauksiin, viittaa siihen, että tämä tilastollinen artefakti ei ole olemassa.
Viime aikoina alkaneet epidemiat olivat yleensä lievempiä, ja aiemmat kirjoittajat ovat arvelleet, että tämä saattoi johtua aiheuttajaviruksen heikkenemisestä (3). Vaikka viruksen vaimeneminen voi selittää muutokset CFP:ssä pandemiajakson aikana (joka ulottui noin maaliskuuhun 1920), tämä mekanismi vaikuttaa epätodennäköiseltä selitykseltä vuoden 1918 syksyn aallon aikana tapahtuneelle huomattavalle tulosten vaihtelulle, kun otetaan huomioon tappavan viruksen huomattava tarttuvuus ja eri kaupungeissa puhjenneiden epidemioiden alkamisen väliset lyhyet ajanjaksot. Mahdollisesti uskottavampi selitys on se, että niiden kaupunkien kansanterveys- ja poliittiset viranomaiset, joihin epidemia iski myöhemmin, reagoivat nopeammin ja aggressiivisemmin, koska niillä oli useiden viikkojen varoitusaika pandemian vakavuudesta. Kun otetaan huomioon varoitukset, jotka liittyvät lineaariseen regressioon näin pienessä aineistossa, havaitsimme, että epidemian vaihe interventioiden ajankohtana ennusti huippukuolleisuutta paremmin kuin epidemian alkamisajankohta. Tämä tulos viittaa siihen, että varhaisten interventioiden ja alhaisemman huippukuolleisuuden välinen yhteys voi selittyä suurelta osin sillä, että myöhäisemmissä kaupungeissa reagoitiin nopeammin. Samanlaisia tuloksia saatiin, kun analyysiin otettiin mukaan pituusaste yhdessä epidemian alkamisajankohdan kanssa tai sen sijasta. Vaikka emme tiedä mitään mekanistista hypoteesia, joka liittäisi pituusasteen suoraan epidemian vakavuuteen, analyysimme viittaa samalla tavalla siihen, että pituusaste ei ole tärkeä sekoittaja tuloksillemme.
Seurantaan liittyy myös se, että toisten huippujen analyysi lisää uskottavuutta päätelmälle, jonka mukaan NPI-ohjelmat olivat vastuussa havaituista alhaisemmista ensimmäisistä huippukuolleisuusluvuista niissä kaupungeissa, jotka toteuttivat NPI-ohjelmat nopeasti. Jos matalammat ensimmäiset huiput johtuisivat jostain muusta mekanismista (esim. vähemmän virulenttisesta viruksesta, kausittaisista muutoksista tartunnassa jne.), on vaikea selittää, miksi näissä kaupungeissa, joissa oli matalat huiput, oli NPI:n käyttöönoton jälkeen yleensä suuremmat toiset huiput. Toisaalta, jos NPI:t hillitsivät ensimmäistä aaltoa ja jättivät enemmän alttiita taudinaiheuttajia varhain interventioon osallistuneisiin kaupunkeihin, näissä kaupungeissa olisi odotettavissa vakavampi toinen aalto, kuten havaittiin. Kaiken kaikkiaan pidämme näitä havaintoja todisteena siitä, että NPI:t pystyivät vähentämään influenssan leviämistä vuonna 1918, mutta että niiden hyödyt (kuten odotettavissa olisi) rajoittuivat siihen aikaan, jonka ne olivat voimassa.
Herkkyysanalyyseissä havaitsimme, että varhaisten interventioiden ja parempien lopputulosten väliset yhteydet vahvistuivat, kun ajoitimme interventiot kumulatiivisen ylimääräisen kuolemantapausten määrän perusteella, joka kertyi enintään seitsemään tai kymmeneen vuorokauteen intervention jälkeen, mikä on pyrkimys huomioida odotettavissa oleva viive tautitapausten ilmaantuvuuden esiintymisen ja kuolleisuuden välille, ja siihen, että ne vaikuttivat. Osittain tämä vahvistuminen johtuu todennäköisesti siitä, että viivästyneet kuolemantapauksia koskevat luvut kuvastavat paremmin epidemian todellista vaihetta interventioajankohtana. Viiveen käyttö tällä tavoin herättää kuitenkin huolta käänteisestä kausaalisuudesta. Jos käytetään viiveaikaa, joka on pidempi kuin lyhin aika tartunnasta kuolemaan (esim. mediaani eikä vähimmäisaika kuolemaan), itse interventio vaikuttaa ennen interventiota tapahtuneiden kuolemantapausten määrään, joka on analyysimme riippumaton muuttuja. Välttääksemme tällaiset vaikeudet käytimme ensisijaisessa analyysissämme yksinkertaisempaa ja varovaisempaa lähestymistapaa, jossa epidemian vaihe määritetään interventioajankohdan perusteella ilman viivettä. Tällä valinnalla on se lisäetu, että tulevissa pandemioissa kumulatiivinen ylimääräinen kuolleisuusaste interventioajankohtana on periaatteessa tiedossa lähes reaaliajassa, kun taas viivästynyttä kuolleisuusastetta ei voida määritelmän mukaan tietää interventioajankohtana.
Analyysimme seurauksia on tulkittava varovaisesti. Yksittäisten NPI:iden ja lopputulosten välistä suhdetta koskevat yksimuuttuja-analyysimme ovat sopusoinnussa sen hypoteesin kanssa, että tiettyjen instituutioiden (koulujen, kirkkojen ja teattereiden) sulkemisen kautta tapahtuva sosiaalinen etääntyminen johti tartuntojen vähenemiseen, mutta eri NPI:iden ajoitusten samankaltaisuus tietyssä kaupungissa tekee yksittäisten interventioiden suhteellisten osuuksien erottamisen hyvin vaikeaksi (kuva 2). Vastaavasti ei ollut mahdollista arvioida sellaisten kansallisten ohjauskeinojen vaikutuksia, joita toteutettiin vain pienessä osassa kaupunkeja tai jotka yleensä toteutettiin vasta epidemian loppuvaiheessa, jos niitä toteutettiin lainkaan, kuten joukkoliikennettä koskevat toimenpiteet (säännöt, jotka kieltävät tungoksen ja porrastetut aukioloajat joukkoliikenteen tungoksen vähentämiseksi) tai naamiointimääräykset. Vaikka näillä kansallisilla ohjauskeinoilla olisi saattanut olla merkitystä tietyissä kaupungeissa, joissa ne otettiin käyttöön varhaisessa vaiheessa, varhaisessa vaiheessa tapahtuva täytäntöönpano ei ollut riittävän yleistä sen arvioimiseksi, oliko sillä yhteys parempiin tuloksiin. Kolmas näkökohta on se, että historiallinen aineisto ei ole aukoton, ja on mahdollista, että lähdeaineistossamme ei ole otettu huomioon kaikkia käytettyjä toimenpiteitä tai että siinä mainitut toimenpiteet eivät heijasta niiden todellista toteuttamisajankohtaa. Lopuksi toteamme, että syy-yhteys voi olla monimutkainen; käytetyt interventiot ovat saattaneet itse tuottaa havaitut vaikutukset, tai ne ovat voineet vaikuttaa muokkaamalla käsityksiä epidemiasta ja aiheuttamalla muutoksia mittaamattomassa yksityisessä käyttäytymisessä. Näistä tulkinnan yksityiskohtiin liittyvistä varoituksista huolimatta analyysissämme havaitut suhteet viittaavat vahvasti siihen, että NPI:iden aggressiivinen täytäntöönpano johti litteämpiin epidemiakäyriin ja parempiin kokonaistuloksiin syksyllä 1918.
Siltä osin kuin nämä tulokset antavat näyttöä siitä, että useat NPI:t voivat vähentää influenssan leviämistä ja lieventää pandemian vaikutuksia, niiden pitäisi antaa tietoa pandemiaan varautumiseen liittyvistä nykyisistä toimista. Tuloksemme korostavat erityisesti sitä, että kansanterveysviranomaisten on toimittava nopeasti. Vahvin yhteys kuolemantapausten määrän huipun ja NPI:iden ajoituksen välillä havaittiin, kun toimenpiteiden määrä oli käytössä ennen kuin CEPID-arvo ylitti 20/100 000. Jos oletamme, että CFPID on 2 prosenttia, tämä vastaa suunnilleen toimenpiteitä, jotka on toteutettu ennen kuin 1 prosenttia tietyn kaupungin väestöstä on kuollut infektioiden aiheuttamiin kuolemantapauksiin. Kun otetaan huomioon pandemian kasvuvauhti ja viive tartunnan ja kuoleman välillä, ehkä 3-6 prosenttia väestöstä olisi saanut tartunnan tuolloin. Tämä havainto korostaa tarvetta hyvin nopeisiin toimenpiteisiin taudin leviämisen pysäyttämiseksi. Yhteisöt, jotka valmistautuvat aggressiivisesti toteuttamaan kerroksittaiset NPI:t, saavuttavat todennäköisesti parempia tuloksia kuin yhteisöt, jotka ottavat tällaiset toimet käyttöön reaktiivisesti, ja niillä voi olla paremmat edellytykset hallita tiukempien toimien, kuten koulujen sulkemisen, aiheuttamia häiriöitä.
Viimeiseksi tärkeä käytännön kysymys, joka vaatii lisätutkimuksia, on kysymys siitä, milloin tällaisia toimia voidaan lieventää. Toisten aaltojen ajoituksessa ja vakavuudessa vuonna 1918 havaittujen mallien merkitys vaikuttaa kuitenkin selvältä. Tehokkaan rokotteen puuttuessa kaupungit, jotka käyttävät NPI:tä pandemian vaikutusten lieventämiseksi, ovat edelleen haavoittuvia. Käytännössä ja siihen asti, kunnes hätärokotteiden tuotantokapasiteetti kasvaa, tämä tarkoittaa sitä, että vakavan pandemian sattuessa kaupungit joutuvat todennäköisesti pitämään NPI:tä yllä pidempään kuin 2-8 viikkoa, mikä oli normi vuonna 1918.