Kasvaimen koko ja verisuonten tunkeutuminen ennustavat etäpesäkkeitä I-vaiheen rintasyövässä. Grade distinguishes early and late metastasis | Journal of Clinical Pathology

KESKUSTELU

Tänään I-vaiheen rintasyöpäpotilaat muodostavat suuren potilasryhmän, jolla on hyvä ennuste. Adjuvanttihoitoa harkitaan kuitenkin usein näillä potilailla, ja useita ennustetekijöitä käytetään valitsemaan ne potilaat, jotka saattavat hyötyä tästä hoidosta. Tämä tutkimus vahvistaa useiden sellaisten ennustetekijöiden merkityksen, jotka kaikki voidaan johtaa yksinkertaisesta hematoksyliini- ja eosiinivärjätystä objektilasista. Yksimuuttuja-analyysissä havaitsimme merkittäviä eroja kasvaimen koon, Bloomin ja Richardsonin asteen, nukleaarisen pleomorfismin, mitoottisten lukujen määrän ja verisuonten invaasion osalta, kuten useat muutkin kirjoittajat ovat havainneet (Mirza ja kollegat ovat hiljattain tarkastelleet5). Tässä tutkimuksessa taudista vapaassa elossaolossa (DFS) esiintyviä eroja ei voida selittää alemmalla stageerauksella, koska tutkittujen imusolmukkeiden määrä oli sama molemmissa ryhmissä. Kuten muutkin14 , emme pystyneet vahvistamaan negatiivisten imusolmukkeiden suuren määrän aiheuttamaa haittaa, kuten Camp ym. havaitsivat.15

Kasvaimen koko on vakiintunut ennustetekijä, ja tässä tutkimuksessa vahvistimme, että pienten ja suurten T1-kasvainten välillä oli eroja DFS:n suhteen, vaikka käytimme monimuuttuja-analyysiä. Muutkin ovat tehneet samankaltaisia havaintoja T1-kasvaimissa DFS:n,1,16-20 ja myös kokonaiseloonjäämisen suhteen.16,17,21

Kasvaimen asteen merkityksestä käydään voimakkaampaa keskustelua.22,23 Kasvaimen asteen, jossa on käytetty eri kriteerejä, kuten tässäkin tutkimuksessamme, on raportoitu olevan ennustetekijä I-vaiheen karsinoomissa.16,24 Luokittelusta on tehty helpommin toistettavissa oleva ja johdonmukaisempi Nottinghamin muutoksella Bloomin ja Richardsonin luokitusjärjestelmään.12 Tämän luokitusjärjestelmän toistettavuutta on testattu, ja se on hyväksyttävä,25-27 ja sillä näyttää olevan ennustearvoa DFS:n ja kuoleman suhteen pienissä solmunegatiivisissa syövissä.1,3,19-22,27,28 Joissakin tutkimuksissa ei kuitenkaan ole raportoitu luokituksen ennustevaikutusta solmunegatiivisissa kasvaimissa.29 Patologisten ennustetekijöiden univariaattisessa analyysissä havaitsimme myös merkitsevän eron kasvaimen luokka-asteen suhteen, mutta tämä hävisi monimuuttuja-analyysissä, kuten muissakin tutkimuksissa.21,27 Tutkimukset, joissa kasvaimen aste säilyi monimuuttuja-analyysin jälkeen, eroavat tutkimuksestamme siten, että ne sisälsivät pienemmän määrän ennustetekijöitä1 tai että ne sisälsivät vain varhaisvaiheen relapsit eivätkä lainkaan myöhäisvaiheen relapseja28 .

”Valinta koon ja kasvaimen asteen perusteella on parempi kuin valinta koon ja mitoottisen aktiivisuusindeksin perusteella, jota pidetään vastaavana.”

Tutkimuksessamme mitoottisten lukujen lukumäärän merkitsevyys yksimuuttuja-analyysissä riippuu siitä, miten tiedot esitetään, mikä saattaa selittää osan kirjallisuudessa esiintyvistä ilmeisen ristiriitaisista tuloksista: se on merkitsevä, kun sitä analysoidaan jatkuvana muuttujana, kun taas se ei ole merkitsevä, kun sitä analysoidaan diskreettinä muuttujana, riippumatta siitä, onko MAI ⩾ 10 vs. < 10 vai onko mitoottisten lukumäärien pisteryhmiä kolme. Nämä havainnot ovat yhdenmukaisia muiden raporttien1,27,28 kanssa, vaikka joissakin muissa tutkimuksissa on havaittu merkittävää ennustearvoa analysoitaessa ei-jatkuvia tietoja.21,30-33 Nämä erot voivat osittain selittyä sillä, että mitoottisten lukujen lukumäärälle on käytetty erilaisia kynnysarvoja, joiden on raportoitu olleen välillä 0,2 ja 30/10 korkean tehon kenttää, mikä on määrittänyt kaksi ja toisinaan kolme potilasryhmää.21,30,32,34 Toinen ongelma oli tapausten epätasapainoinen jakautuminen mitoottisen pistemäärän mukaan, mikä vaikeuttaa entisestään kynnysarvon määrittämistä.32 Tämä osoittaa, että mitoottisten lukujen laskeminen ei ole niin yksinkertaista kuin miltä se näyttää.9 Kynnysarvo tarvitaan kuitenkin, jos mitoottista aktiivisuutta käytetään terapeuttisten päätösten tekemisessä.

Nukleaarisen asteen ja tubulusten muodostumisen on aiemmin raportoitu olevan ennustetekijöitä I-vaiheen karsinoomassa.35 Tässä tutkimuksessamme vahvistimme nukleaarisen asteen mutta emme tubulusten muodostumisen ennustearvon. Monimuuttuja-analyysissä ydinluokka kuitenkin hävisi ennustetekijänä, kuten muutkin ovat havainneet.21 Myöskään Genestie ym. eivät pystyneet vahvistamaan näiden tekijöiden ennustearvoa.32 Sekä ydinluokan että tubulusten muodostumisen pisteytysmenetelmiä on kritisoitu huonosti toistettaviksi.36,37

Bloomin ja Richardsonin luokitusjärjestelmän Nottinghamin modifikaatiota käytetään tavalliseen duktaaliseen karsinoomaan ja myös rintasyövän erikoistyyppeihin, kuten invasiiviseen lobulaariseen karsinoomaan, tubulaariseen karsinoomaan ja kolloidiseen karsinoomaan. Joidenkin tutkimusten mukaan joidenkin näiden erikoistyyppien ennuste on kuitenkin parempi.16,38 Emme pystyneet vahvistamaan näitä havaintoja, mikä johtui todennäköisesti siitä, että tutkimuksessamme oli mukana vain vähän erityisiä kasvaintyyppejä. Kasvaintyypillä ei ollut eroa varhaisten tai myöhäisten etäpesäkkeiden suhteen.

DCIS:n esiintymistä tutkitaan useimmiten paikallisen uusiutumisen ennustetekijänä. Jotkut kirjoittajat esittävät, että korkea-asteinen DCIS, jossa on valu-tyyppisiä kalkkeutumia, on myös kaukokohtauksen uusiutumisen ennustetekijä.39,40 Tabar ym. tekivät tämän ehdotuksen, joka perustui valu-tyyppisten kalkkeutumien esiintymiseen mammografiassa korreloimatta näitä löydöksiä patologisten obstruktioiden kanssa.39. 39 Zunzubeguin ym. tutkimukseen sisältyi vain 15 potilasta, joilla oli korkea-asteista DCIS:ää, joten heidän löydöksiään ei voitu analysoida tarkemmin.40 Emme pystyneet vahvistamaan korkea-asteisen DCIS:n ennustearvoa DFS:n kannalta, kuten Quietin ym. 4

Tässä tutkimuksessamme verisuonten invaasio on tärkeä DFS:ää koskeva ennustetekijä, ja se oli edelleen merkitsevä monimuuttuja-analyysissä. Samanlaisia havaintoja ovat tehneet muutkin solmunegatiivisessa rintasyövässä DFS:n,4,16,17,20,28,41,42 ja myös kokonaiseloonjäämisen osalta.17,21,41-43 Rosen ym. tutkimuksessa T1N0-tautia ja imusuoni-invasiota sairastavien potilaiden ennuste oli huonompi kuin T1N1-tautia sairastavien potilaiden, ja he ehdottivat, että näille potilaille tulisi antaa AST-valmistetta.17 Myös Lauria ym. havaitsivat imusolmuke-invaasion suhteellisen kuolemanriskin solmuke-negatiivisilla potilailla riittävän suureksi ehdottaakseen, että näiden potilaiden olisi saatava adjuvanttihoitoa.43 Imusolmuke-invaasio ei aina säily monimuuttuja-analyysissä28 , ja joissakin tutkimuksissa se ei ole ennustetekijä.3

Potilaiden, mukaan lukien potilaat, joilla on vaiheen I tauti, valinnassa AST-menetelmää ja/tai hormonihoitoa varten käytettäviä ennustetekijöitä on käytetty. Sovelsimme tutkimukseemme viimeaikaisissa alankomaalaisissa AST-ohjeissa esitettyjä valintakriteerejä selvittääksemme, mitkä potilaat olisivat tulleet valituksi.6 Tuloksemme osoittavat, että valinta koon ja kasvaimen asteen perusteella on parempi kuin valinta koon ja MAI:n perusteella, jota pidetään vastaavana. On kuitenkin myös nähtävissä, että valinta ei ole täydellinen, koska 30 potilasta 50:stä potilaasta, joilla oli etäpesäkkeen uusiutuma, ei olisi valittu adjuvanttihoitoon. Lisäksi 50:stä kontrollipotilaasta, joilla ei ollut etäistä uusiutumista, 11 olisi valittu AST-hoitoon. Adjuvanttihoidon tarjoaminen potilaille, joiden kasvaimen koko on ⩾ 1 cm, kuten on ehdotettu11 , valitsisi 47 potilasta 50:stä potilaasta, joilla oli etäpesäkkeitä, mutta myös 40 potilasta 50:stä potilaasta, joilla ei ollut etäpesäkkeitä (taulukko 2). On muistettava, että teimme tapaus-verrokkitutkimuksen ja että alkuperäispopulaatiossa vain 66:lla 561:stä I-vaiheen tautia sairastavasta potilaasta oli kaukokohtaus, kun taas 495 potilaalla ei ollut kaukokohtausta. Tämä osoittaa, että AST:n valintakriteerit ovat edelleen puutteelliset. Ratkaisuksi tähän ongelmaan ehdotettiin sen asteen kynnysarvon muuttamista, jossa adjuvanttihoitoa tarjotaan.26 Tutkimuksessamme luokitusarvojen päällekkäisyys niiden potilaiden välillä, joilla oli uusiutunut tauti, ja niiden välillä, joilla ei ollut uusiutunut tauti, oli kuitenkin huomattava, mikä viittaa siihen, että tämä ei ole houkutteleva ratkaisu. Aiemmin on ehdotettu, että potilaille, joilla on 1,1-2,0 cm:n kokoinen solmuke-negatiivinen rintasyöpä ja joilla on lymfaattisia kasvainembolioita, olisi annettava AST-hoitoa.16,43 Tämä ennustetekijä on sisällytetty kanadalaiseen ohjeistukseen solmuke-negatiivisen syövän adjuvanttihoidosta.10 Aineistomme verisuonten invasiivisuudesta tukevat tätä strategiaa.

Erillisessä analyysissämme potilaista, joilla oli etämetastaaseja käytimme mediaaniaikaa, joka on ollut kolme ja puolivuotta, ennen kuin etäpesäke oli levinnyt, jakamaan tämän ryhmän tapauksiin, joilla oli varhaisia ja myöhäisiä etäpesäkkeitä. Näiden ryhmien vertailu Bloom- ja Richardson-luokan, mitoosi-indeksin ja ydinluokan suhteen osoitti erittäin merkitsevän eron: luokka 3, mitoosipistemäärä 3 ja ydinluokka 3 liittyivät varhaiseen etämetastaasiin. Tämä viittaa siihen, että näillä tekijöillä on ennustearvoa riippuen taudin seurannan kestosta. Page et al. tekivät samanlaisen havainnon kasvaimen asteen ja mitoosi-indeksin osalta.27 Mielenkiintoista on, että rintasyövän uusiutumisriski on myös ajasta riippuvainen, ja siinä on kaksi huippua – varhainen huippu noin 18 kuukauden kuluttua leikkauksesta ja toinen huippu noin 60 kuukauden kuluttua leikkauksesta.44 On myös ehdotettu, että AST on tehokas ehkäisemään joitakin varhaisia uusiutumisia, mutta ei ole tehokas ehkäisemään myöhäisiä uusiutumisia.45

Johtopäätöksenä voidaan todeta, että tämän tutkimuksen mukaan kasvaimen koko ja verisuonten invaasio ovat parhaita DFS:n ennustetekijöitä I-vaiheen rintasyöpäpotilailla. Se osoittaa myös, että näiden potilaiden AST:n valintaperusteita on parannettava. Lisäksi osoitamme, että jotkin ennustetekijät ovat ajasta riippuvaisia, mikä vaikeuttaa näiden tekijöiden käyttöä AST:n valintakriteereinä.