Kivuton lepotilan toiminnallinen aivoyhteys ennustaa yksilöllistä kipuherkkyyttä

Yleisiä näkökohtia

Tutkimusasetelma laadittiin siten, että otettiin huolellisesti huomioon neurokuvantamisbiomarkkereita50 (neuromarkkereita) koskevat viimeaikaiset suositukset, vaatimukset ja standardit, ja sitä perusteltiin seuraavilla ajatuksilla.

Maksimoitiin ennusteellinen suorituskyky

Käytimme standardoitua esikäsittelyputkea varmistaaksemme neuromarkkerin optimaalisen herkkyyden, sillä riittävä vaikutuskoko on kaiken kliinisen hyödyn perusedellytys50. Käytimme erittäin tarkkaa kuvakohdistusta, joka sisälsi yksilöllisen anatomian, kun poimimme fMRI-aikasarjatietoja. Lisäksi otimme käyttöön viimeaikaiset suositukset ja protokollat51 , jotka koskevat artefaktojen vähentämistä, ja optimoimme työnkulun vastaamaan konnektomipohjaisen analyysin erityistarpeita. Käytimme itse kehittämäämme, avoimen lähdekoodin python-ohjelmistokirjastoa Pipelines Utilising a Modular Inventory (PUMI, https://github.com/spisakt/PUMI), joka perustuu nipype52 -yhteisöpohjaiseen Python-projektiin, joka tarjoaa yhtenäisen käyttöliittymän olemassa oleviin neurokuvantamisohjelmistoihin, ja jossa osittain käytettiin uudelleen avoimen lähdekoodin C-PAC53- ja niworkflows54 -projektien koodia. Ennustavan mallintamisen (koneoppimisen) lähestymistapaa hyödynnettiin, jotta voitiin hyödyntää lepotilan funktionaalisten aivoverkkojen tarjoamia rikkaita tietoja ja mahdollisesti hyödyntää fMRI:n hyperacuiteettia55.

Ennustavan tehon arvioiminen realistisissa olosuhteissa

Käytimme ennalta rekisteröityä ulkoista validointistrategiaa, jossa mallin harjoittelu ja suorituskyvyn arviointi erotettiin tiukasti toisistaan. Käytimme mallin harjoitteluun yksinomaan tutkimuksen 1 tietoja. Suoritimme validointia varten kaksi toisistaan riippumatonta osatutkimusta (tutkimukset 2 ja 3) eri tutkimuskeskuksissa, eri laitteilla ja eri tutkimushenkilöstöllä. Käytimme tutkimusasetusten liberaalia yhdenmukaistamista, mikä mahdollisti kohtuullisen heterogeenisuuden menettelyissä, laitteissa, kuvantamisjaksoissa ja osallistujan ja tutkijan välisen kommunikaation kielessä eri tutkimuskeskuksissa, mikä johti kohtuulliseen heterogeenisuuteen validointimenettelyssä yleistettävyyden varmistamiseksi.

Varmennetaan, että ennuste perustuu hermosignaaliin ja on spesifinen kipuherkkyydelle

Varmistaaksemme, että ehdotettu kipuherkkyyden merkkiaine todella perustuu kipuherkkyyteen liittyviin hermosignaaleihin, arvioimme ennustetun pistemäärän korrelaatiota erilaisten ennalta määriteltyjen (ja ennalta rekisteröityjen) sekoittavien ja validoivien muuttujien kanssa.

Tulosten saatavuuden varmistaminen

Sovelsimme kattavaa esirekisteröintiä ja teimme menetelmän lähdekoodista avoimen lähdekoodin ja vapaasti yhteisön saataville. Lisäksi tarjoamme alustariippumattoman, helppokäyttöisen docker-säiliön, joka tarjoaa mahdollisuuden käyttää ennustemalliamme tutkimustuotteena50 ja saada out-of-the-box kipuherkkyysennusteita mistä tahansa sopivasta kuvantamistietoaineistosta.

Osallistujat

Kolmeen osatutkimukseen osallistui yhteensä N = 116 tervettä, nuorta vapaaehtoista henkilöä. Osallistujien ikä ja sukupuoli on ilmoitettu lisätaulukossa 1. Tutkimukseen 1 osallistui N1 = 39 osallistujaa (sama otos kuin viitteessä 8). MZ ja TSW tekivät sen Ruhrin yliopistossa Bochumissa (Saksa), ja sitä käytettiin koulutusnäytteenä koneoppimiseen perustuvassa kipuherkkyyden ennustamisessa, ja lisäksi se toimi pohjana ennusteen sisäiselle validoinnille. Tutkimukset 2 ja 3 (N2 = 48, N3 = 29) suorittivat Essenin yliopistollisessa sairaalassa (Saksa) FS ja TS ja Szegedin yliopistossa (Unkari) BK ja TK, ja ne toimivat näytteinä ulkoista validointia varten. Sisäänotto- ja poissulkukriteerit olivat suurelta osin samat kaikissa kolmessa keskuksessa, ja ne on lueteltu taulukossa 3. Rekrytointi- ja korvauskäytännöt vaihtelivat eri keskuksissa; osallistujat saivat 20 €/h tutkimuksissa 1 ja 2 ja eivät saaneet korvausta tutkimuksessa 3.

Metalli-implanttia, irrottamatonta lävistystä, rauhoittavaa esinettä, päähän/kaulaan kohdistuvaa tatuointia, raskautta tai tunnetusti ilmeneviä ahtauskammoisia oireita katsottiin MR-mittauksen vastaaiheeksi. Osallistujia vaadittiin pidättäytymään kofeiinin nauttimisesta kaksi tuntia ennen kokeita (paitsi tutkimuksessa 3) ja alkoholin nauttimisesta koepäivänä ja sitä edeltävänä päivänä.

Tutkimus suoritettiin Helsingin julistuksen mukaisesti, se noudattaa kaikkia asiaankuuluvia eettisiä määräyksiä, jotka koskevat ihmisosallistujien kanssa työskentelyä, ja se oli hyväksytty paikallisissa tai kansallisissa eettisissä toimikunnissa (rekisterinumerot: 4974-14, 18-8020-BO ja 057617/2015/OTIG Ruhrin yliopistossa Bochumissa, Essenin yliopistollisessa sairaalassa ja ETT TUKEB Unkarissa). Kaikki osallistujat antoivat kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen ennen testausta.

Kuvantaminen ja kvantitatiivinen sensorinen testaus (QST) suoritettiin samana päivänä tutkimuksessa 1 ja keskimäärin 2-3 päivän välein tutkimuksissa 2 ja 3 (ks. lisätaulukko 1). Magneettikuvausmittaus edelsi aina QST-istuntoa.

Toimenpiteet-toiminnallinen magneettikuvaus

Korkearesoluutioiset anatomiset ja avoimien silmien lepotilan fMRI-mittaukset hankittiin kaikilta osallistujilta. Skannausparametrit (mukaan lukien laitteet) vaihtelivat eri keskuksissa, ja ne on lueteltu taulukossa 4. Mittausten aikana osallistujia ohjeistettiin makaamaan liikkumatta ja rentoutuneina, nukahtamatta, ja välttämään liikkumista. Pään liikkeiden rajoittamiseksi käytettiin vaahtomuovipehmusteita ja tutkimuksissa 1 ja 2 ilmatyynyjä. Kaikki anatomiset magneettikuvausmittaukset seulottiin satunnaislöydösten varalta.

Mittaukset-QST

Lämpö- (HPT), kylmäkynnys (CPT) ja mekaaninen (MPT) kipukynnys mitattiin QST-protokollan28 mukaisesti. Lämpö- (WDT), kylmä- (CDT) ja tutkimuksissa 2 ja 3 mekaaniset (MDT) havaintokynnykset saatiin ylimääräisinä kontrollitoimenpiteinä. Kaikki aistimusmittaukset tehtiin vasemman kyynärvarren kämmenpuolelta, proksimaalisesti ranteen harjanteesta. QST:n puitteissa lämpökynnykset määritetään raja-arvomenetelmällä. Tätä varten iholle annettiin nousevia ja laskevia lämpötiloja MSA-lämpöstimulaattorilla (Somedic, Hörby, Ruotsi) tutkimuksessa 1 ja Pathway-lämpöstimulaattoreilla (Medoc Ltd., Ramat Yishai, Israel) tutkimuksissa 2 ja 3. Tutkimuksessa 2 ja 3 käytettiin MSA-lämpöstimulaattoria. Kaikissa tutkimuksissa käytettiin ATS-termodeja 30 × 30 mm:n kokoisella ihopinnalla, jonka lähtölämpötila oli 32 °C. Osallistujia ohjeistettiin ilmoittamaan kivun alkamisesta nappia painamalla. Kaikkien lämpökynnysten osalta tehtiin 6, eikä 3 (kuten alkuperäisessä protokollassa)28 , ärsykkeen toistoja koehenkilöiden välisen varianssin vähentämiseksi. Lisäksi ensimmäinen mittaus hylättiin analyysistä testiärsykkeenä. HPT ja CPT laskettiin viiden jäljellä olevan kynnyslämpötilan aritmeettisena keskiarvona. MPT:t ja MDT:t määritettiin porrasmenetelmällä. Vasemman kyynärvarren kämmenpuolelle annettiin vuorotellen viisi nousevaa ja viisi laskevaa pinprick-ärsykettä (MRC Systems, Heidelberg, Saksa), ja osallistujaa ohjeistettiin luokittelemaan ärsykkeet haitallisiksi tai ei-haitallisiksi. Mekaaninen havaintokynnys arvioitiin analogisesti von Freyn filamenttiärsykkeiden avulla. MPT ja MDT laskettiin log-muunnettuna geometrisena keskiarvovoimana, joka määritettiin viidessä nousevassa ja laskevassa porraskynnysjuoksussa.

Lisätoimenpiteet

Aika, sukupuoli, itse ilmoitettu pituus, paino ja naisosallistujien osalta viimeisten kuukautisten ensimmäisen päivän päivämäärä ja ehkäisyvälineiden käyttö kirjattiin ennen kaikkia mittauksia. Lisäksi tutkimuksissa 1 ja 2 kirjattiin itse ilmoitettu viikoittainen alkoholinkäyttö ja koulutustaso (peruskoulu, lukio, yliopisto). Ennen QST-mittausta osallistujat täyttivät kipuherkkyyttä mittaavan kyselylomakkeen (PSQ)56 , kipukatastrofikaatioasteikon (PCS)57 , State-Trait Anxiety Inventory (STAI)58 , masennusasteikon lyhyen saksankielisen version (ADS-K, Epidemiologisten tutkimusten keskus)59 ja lisäksi tutkimuksissa 2 ja 3 Pittsburghin unenlaatuindeksin (PSQI)60 ja koettua stressiä mittaavan kyselylomakkeen (PSQ20)61 . Tutkimuksissa 2 ja 3 verenpaine mitattiin sekä ennen magneettikuvausta että QST-mittauksia. Lisäksi näytteen 1 osalta T50-arvot olivat saatavilla rinnakkaisesta kokeesta, joka suoritettiin fMRI-testausta edeltävänä päivänä. T50 edustaa lämpötilaa (celsiusasteina), joka on tarpeen, jotta lämpökipuasteikko olisi 50 (asteikolla 0, ei kipua, 100, sietämätön kipu). 8.

Tutkimuksessa 1 HPT, CPT ja MPT muunnettiin Z-muotoisiksi (keskiarvo keskitettiin ja standardoitiin) ja HPT sekä MPT invertoitiin (kerrottiin -1:llä) siten, että korkeammat Z-arvot merkitsivät korkeampaa kipuherkkyyttä. Tämän jälkeen Z-muunnettujen muuttujien aritmeettinen keskiarvo laskettiin kullekin osallistujalle ja määriteltiin kipuherkkyyspistemääräksi. Tutkimuksissa 2 ja 3 sovellettiin samaa menettelyä, paitsi että Z-muunnos perustui tutkimuksen 1 populaatiokeskiarvoon ja keskihajontaan sen varmistamiseksi, että kaikissa tutkimuksissa käytettiin samaa asteikkoa. Äärimmäiset QST-arvot määriteltiin käyttämällä normatiivisia 95 prosentin persentiilejä, jotka on raportoitu viitteessä 28. Osallistujat, joilla oli äärimmäisiä HPT-, CPT- tai MPT-arvoja vähintään kahdessa kolmesta modaliteetista, jätettiin tutkimuksen ulkopuolelle. Tämä seulonta johti siihen, että 0, 3 ja 2 osallistujaa suljettiin pois näytteistä 1, 2 ja 3 (lisätaulukko 2).

fMRI-esikäsittely

Koska fMRI-pohjainen funktionaalinen kytkeytyvyys on altis skannerin sisäisille liikeartefakteille62,63, asianmukainen esikäsittely ja signaalin puhdistus on avainasemassa kytkeytyvyyspohjaisen ennusteen onnistumisessa. Lepotilan funktionaaliset MRI-tiedot esikäsiteltiin identtisesti kaikissa kolmessa tutkimuksessa. Sovellettu, nipype-pohjainen työnkulku on esitetty lisäkuvassa 1. Siinä hyödynnettiin kolmannen osapuolen neurokuvantamisohjelmistoja, ohjelmistotyökaluista C-PAC53 ja niworkflows54 muokattua koodia sekä talon omia python-rutiineja.

Aivojen louhinta sekä anatomisista että rakenteellisista kuvista sekä kudosten segmentointi anatomisista kuvista suoritettiin FSL-vedolla ja fast64 -ohjelmalla. Anatomiset kuvat yhteisrekisteröitiin lineaarisesti ja epälineaarisesti 1 mm:n resoluution MNI152-standardiaivomalliaivoihin ANTs65:llä (ks. https://gist.github.com/spisakt/0caa7ec4bc18d3ed736d3a4e49da7415 lähdekoodi).

Toiminnalliset kuvat yhteisrekisteröitiin anatomisiin kuviin FSL flirtin rajapohjaisella rekisteröintitekniikalla. Kaikki saadut muunnokset tallennettiin myöhempää käyttöä varten. Funktionaalisten kuvien esikäsittely tapahtui natiivissa kuva-avaruudessa ilman uudelleen näytteenottoa. Realignment-pohjainen liikekorjaus suoritettiin FSL mcflirt -ohjelmalla. Tuloksena saadut kuusi pään liike-estimaattia (3 rotaatiota, 3 translaatiota), niiden neliölliset versiot, niiden derivaatat ja neliölliset derivaatat (tunnetaan nimellä Friston-24-expansion66 ) laskettiin ja tallennettiin häiriökorjausta varten. Lisäksi pään liike tiivistettiin Powerin menetelmän63 mukaisesti framewise displacement (FD) -aikasarjoiksi, joita käytettiin tietojen sensuroinnissa ja poissulkemisessa. Liikekorjauksen jälkeen aikasarjatiedoissa esiintyvät poikkeavuudet (esim. liikepiikit) vaimenivat AFNI despiken67 avulla. Poistettujen valkean aineen karttojen ja kammiomaskien liitos muunnettiin natiiviin funktionaaliseen tilaan ja sitä käytettiin kohinasignaalin poimimiseen anatomista CompCor-korjausta varten68.

Häiritsevässä regressiovaiheessa 6 CompCor-parametria (6 ensimmäistä pääkomponenttia kohina-alueen aikasarjassa), Friston-24-liikeparametrit ja lineaarinen trendi poistettiin aikasarjadatasta yleisen lineaarisen mallin avulla. Jäljelle jääneille tiedoille tehtiin ajallinen kaistanpäästösuodatus AFNI:n 3DBandpass-ohjelmalla 0,008-0,08 Hz:n taajuuskaistan säilyttämiseksi. AFNI:n despiken ennakkokäytön odotetaan vaimentavan jäännösliikeartefaktien aliasing-ilmiöitä viereisiin aikakehyksiin kaistanpäästösuodatuksen aikana69. Liikeartefaktien vaikutuksen vähentämiseksi entisestään datasta pudotettiin pois mahdolliset liikekontaminoituneet aikaruudut, jotka määriteltiin konservatiivisella FD > 0,15 mm -kynnyksellä (ns. scrubbing the data)70 . Osallistujat suljettiin pois jatkoanalyysistä, jos keskimääräinen FD ylitti 0,15 mm:n rajan tai jos yli 30 % kehyksistä oli poistettu. Tämä johti siihen, että 4, 8 ja 7 osallistujaa suljettiin pois näytteistä 1, 2 ja 3 (lisätaulukko 2). Laadunvalvontaa (rekisteröintitarkastus, matto-plotit, ks. esim. täydentävät kuvat 2-4) suoritettiin koko työnkulun ajan.

Funktionaalinen liitettävyysanalyysi

MIST71-moniresoluutioisen funktionaalisen aivoatlaksen 122-osainen versio ja anatomisesta kuvasta saadut harmaan aineen maskit muunnettiin natiiviin funktionaaliseen tilaan. Tämän atlaksen (joka on muodostettu BASC-menetelmällä eli stabiilien klustereiden bootstrap-analyysillä) on äskettäin osoitettu toimivan hyvin konnektiivisuuteen perustuvassa ennakoivassa mallintamisessa72. Natiivi-avaruuden atlasalueet maskeerattiin harmaan aineen maskeilla, jotka saatiin anatomisesta kuvasta ja muunnettiin funktionaaliseen avaruuteen aiemmin. Tällä atlas-individualisointitekniikalla lopullinen alueellinen signaali on peräisin – suurella todennäköisyydellä – harmaan aineen vokseleista jokaisessa koehenkilössä (jonka tarkistimme huolellisesti manuaalisesti kaikkien koehenkilöiden osalta), kun taas tavanomaisessa menetelmässä jokaisessa koehenkilössä on mukana vaihteleva suhde harmaan ja valkoisen aineen vokseleja. Tämän vuoksi kudoksen segmentointiprosessista saatavan tiedon odotetaan vähentävän koehenkilökohtaista vaihtelua (ks. esimerkkejä täydentävästä kuvasta 5). Vokseliaikasarjat keskiarvoistettiin näillä yksilöidyillä MIST-alueilla ja yhdessä keskimääräisen harmaan aineen signaalin kanssa säilytettiin graafipohjaista liitettävyysanalyysia varten.

Alueelliset aikasarjat järjestettiin laajamittaisiksi funktionaalisiksi moduuleiksi (jotka määriteltiin 7-parcel MIST-atlaksella) visualisointitarkoituksia varten (Kuva 1). Osittainen korrelaatio laskettiin kaikkien alueparien (ja globaalin harmaan aineen) välillä, kuten nilearn73-python-moduulissa on toteutettu. Osittaisia korrelaatioita käytettiin yksinkertaisten korrelaatioiden sijasta epäsuorien yhteyksien poissulkemiseksi74. Graafimallinnusmenetelmämme varmisti, että globaalin harmaan aineen signaalia käsiteltiin sekoittavana tekijänä osittaiskorrelaatiokertoimia laskettaessa, mutta samalla sitä pidettiin myös kiinnostavana signaalina, koska se voi edustaa valppauteen liittyviä prosesseja75. Osittaiset korrelaatiokertoimet järjestettiin 123 kertaa 123 (122 aluetta + globaali harmaan aineen signaali) symmetriseksi liitettävyysmatriisiksi. Näiden matriisien ylempää kolmiota käytettiin ominaisuusavaruutena koneoppimiseen perustuvassa ennakoivassa mallintamisessa.

Prediktiivisen mallin koulutus ja validointi

Tutkimuksen 1 (N1 = 35, kaikkien poissulkemisten jälkeen, kuten viitteessä 8, lisätaulukko 2) koko aivojen lepotilan funktionaalista liitettävyystietoa käytettiin syöttöominaisuusavaruutena (P = 7503 piirrettä osallistujaa kohti) yksilöllisten kipuherkkyyslukemien ennakoimiseksi, mikä johti suureen P-pieneen N-asetukseen.

Rakensimme koneoppimisputken (https://github.com/spisakt/RPN-signature/blob/master/PAINTeR/model.py) scikit-learnissa76, joka koostui vankasta piirteiden skaalauksesta (poistaa mediaanin ja skaalaa datan kvantiileilla), piirteiden esivalinnasta77, K:n parhaiden piirteiden valitsemisesta, joilla on vahvimmat suhteet kohdemuuttujaan, ja Elastisen verkon regressiomallista78 (lineaarinen malli, jossa on yhdistetyt L1- ja L2-normit regularisaattorina). Elastisen verkon käyttö oli päätös, joka tehtiin ennen analyysia. Tärkein motivaatio elastisen verkon valintaan oli se, että sen avulla voidaan optimoida harvinaisuus (L1 vs. L2-regularisaatio) hyperparametrina, joten meidän ei tarvinnut tehdä mitään ennakko-oletuksia diskriminoivan pohjatodellisuuden harvinaisuudesta (perusteluista ks. viite 79). Yhteenvetona voidaan todeta, että koneoppimisputken vapaat hyperparametrit olivat ennalta valittujen piirteiden määrä (K), L1/L2-säännöstelyn suhde ja säännöstelyn paino (alfa). Hyperparametrit optimoitiin ruudukkohakumenettelyllä ja negatiivisen keskimääräisen neliövirheen negatiivisella keskiarvolla kustannusfunktiona. K:n arvot vaihtelivat 10:stä 200:aan 5:n askelin, ja siihen sisältyi myös L1/L2-suhde ja alfa. Hyperparametrien optimointi suoritettiin jättämällä yksi osallistuja pois ristiinvalidoinnin avulla (sisäinen validointivaihe). Ristiinvalidointi sisälsi koko koneoppimisputken, jotta vältettäisiin riippuvuudet koulutus- ja testinäytteiden välillä. Huomattakoon, että fMRI-esikäsittely oli riippumaton eri koehenkilöiden välillä, joten se ei sisältynyt ristiinvalidointiin. Optimaalisiksi hyperparametreiksi todettiin K = 25, L1/L2-suhde = 0.999 ja alfa = 0.005.

Ulkoinen validointi suoritettiin soveltamalla RPN-merkkiä tutkimusten 2 ja 3 fMRI-tietoihin (N2 = 37, N3 = 19, poissulkemisten jälkeen, lisätaulukko 2) yksinkertaisesti soveltamalla näytteestä 1 saatua ominaisuustransformaatiota (skaalautumista) ja laskemalla sen jälkeen pistetuotos yksittäisten konnektiivisuusmatriisien ja näytteessä 1 saatujen nollasta poikkeavien ominaisuuspainojen välillä. Tuloksena saatuja ennusteita verrattiin havaittuihin QST-pohjaisiin kipuherkkyyspisteisiin laskemalla keskimääräinen absoluuttinen virhe (MAE), keskimääräinen neliövirhe (MSE) ja selitetty varianssi. Permutaatiopohjaiset p-arvot saatiin kaikille kolmelle mittarille käyttämällä mlxtend python-pakettia. Lisäksi bootstrappingia ehdollisella kattavuudella80 käytettiin p-arvojen saamiseksi ennakoiville yhteyspainoille tulkinnan helpottamiseksi. Rakensimme 10000 bootstrap-näytettä (korvaavasti), joiden koko oli sama kuin alkuperäisen näytteen, ja jotka koostuivat paritetuista aivo- ja lopputulostiedoista. Kuhunkin näytteeseen sovitettiin optimaalisilla hyperparametreilla varustettu ennustava malli. Korjaamattomat P-arvot laskettiin kullekin valitulle yhteydelle nollan alapuolella tai yläpuolella olevien painojen osuuden perusteella, kuten esimerkiksi ref. 30. Huomattakoon, että näiden p-arvojen ja luottamusvälien (lisätaulukko 4) tulkinta on rajoitettu, koska ne riippuvat ominaisuuksien valintamenettelystä.

Häiriöanalyysi

Mahdollisten sekoittavien muuttujien tutkimiseksi ennustetut kipuherkkyyspisteet (tai ristiinvalidoidut ennusteet näytteen 1 tapauksessa) asetettiin vastakkain FD:n keskiarvojen ja mediaanien, pintakäsiteltyjen tilavuuksien prosentuaalisen osuuden, systolisen ja diastolisen verenpaineen kanssa ennen sekä magneettikuvausta että QST-mittausta (koska verenpaineen on aiemmin raportoitu81 liittyvän herkkyyteen mekaanista kipua kohtaan), magneettikuvauksen ja QST-mittauksen välinen viive (ennusteen ajallisen vakauden testaamiseksi), ikä, sukupuoli, BMI, viimeisten kuukautisten ensimmäisestä päivästä kuluneiden päivien lukumäärä, alkoholinkäyttö (yksikköä/viikko), koulutustaso, ahdistuneisuus (STAI), masennusoireiden pistemäärä (ADS-K), itsearvioitu kipuherkkyys (PSQ) ja kivun katastrofisointi (PCS), koettu stressi (PSQ20), unen laatu (PSQI) ja ei-myrkyllisen QST:n havaitsemiskynnykset (CDT, WDT ja MDT, jos saatavilla). Lisäksi tutkimuksessa 1 ennusteita verrattiin T50-arvoihin ja MR-spektroskopiaan perustuviin GABA- ja glutamaatti/glutamiinipitoisuuksiin kipua käsittelevillä aivoalueilla (ks. tarkemmin viite 8). Assosiaatioita testattiin permutaatiopohjaisilla lineaarisilla malleilla.

Ennustavan verkon visualisointi

RPN-merkinnän nollasta poikkeavien regressiokertoimien korostamat ennustavat alueiden väliset yhteydet näytettiin nauhapiirroksena käyttäen R-pakettia circlize (Kuva 3). Vastaavat yksilöityjen aivoalueiden maskit muunnettiin takaisin vakioavaruuteen tutkimuskohtaisen alueellisen todennäköisyyskartan luomiseksi (joka heijastaa yhteisrekisteröintitarkkuutta ja morfologian yksilöllistä vaihtelua). Todennäköisyyskartat kerrottiin vastaavien regressiokertoimien summalla alueellisen ennustevoimakartan luomiseksi, joka visualisoitiin FSLeyesin ja MRIcroGL:n avulla.

(https://www.mccauslandcenter.sc.edu/mricrogl) (Kuva 3). Laajamittaisen lepotilaverkon osallistumisen analyysi (MIST71-aivoatlaksen määrittelemänä) suoritettiin tiivistämällä ja Z-muuntamalla vokseliarvot seitsemällä kiinnostuksen kohteena olevalla alueella. Polaarikuvaus tehtiin R-paketilla ggplot2.

Ohjelmiston saatavuus

RPN-merkintäpisteet voidaan laskea rakenteellisten ja lepotilan funktionaalisten tietokokonaisuuksien perusteella samannimisellä ohjelmistotyökalulla. RPN-signature-ohjelmatyökalu koostuu kuvatusta MRI-prosessointiputkistosta ja funktionaaliseen konnektomiin perustuvasta ennustemallista. Se on saatavilla lähdekoodina osoitteessa https://github.com/spisakt/RPN-signature. Koska ohjelmisto noudattaa Brain Imaging Data Structure (BIDS)82 – ja BIDS-App-määrittelyä, se tarjoaa vakiokomentoriviliittymän ja tukeutuu Docker-teknologiaan. Docker-kuva on talletettu Docker Hubiin: (https://cloud.docker.com/repository/docker/tspisak/rpn-signature), eikä se ole riippuvainen mistään kontti-imagon ulkopuolisesta ohjelmistosta. Tämä yhdessä täysin läpinäkyvän jatkuvaan integrointiin perustuvan kehityksen ja automaattisen merkitsemisen ja versioinnin kanssa parantaa ohjelmiston saatavuutta ja tukee RPN-merkintätulosten toistettavuutta.

Raportoinnin yhteenveto

Lisätietoa tutkimussuunnittelusta on saatavilla tähän artikkeliin linkitetyssä Nature Research Reporting Summary -julkaisussa.