Espanjan kuningas ja kuningatar erottivat Kristoffer Kolumbuksen kuvernöörin virasta vuonna 1500. Ensimmäisestä matkastaan lähtien Kristoffer Kolumbus oli ollut Hispaniolan varakuningas ja kuvernööri. Tässä ominaisuudessa hän nimitti kolme veljeään ja kaksi poikaansa korkeisiin tehtäviin siirtomaahallituksessa. Kun Kolumbus jatkoi Uuden maailman saarten tutkimista, hänen johtamansa hallitus syyllistyi julmuuksiin saaren alkuperäisasukkaita ja siirtomaa-asukkaita kohtaan.
Kolumbus syntyi Genovan tasavallassa vuonna 1451, ja hän varttui Italian luoteisrannikolla. Nuorena hän alkoi työskennellä isänsä kanssa perheen juustolassa. Kun hän oli 10-vuotias, Kolumbus palkattiin tunnetuille kauppiaille työskentelemään laivoilla, jotka kuljettivat tavaroita Iberian niemimaalta Irlantiin. Kolumbus asettui Lissaboniin, lähelle veljeään, ja jatkoi työskentelyä huomattavan kauppiasperheen palveluksessa laivaajana ja maahantuojana.
Lisabonissa asuessaan Kolumbus meni naimisiin, sai pojan ja oppi puhumaan latinaa, portugalia ja kastilian kieltä. Hän ei koskaan saanut muodollista koulutusta, mutta hän oli lukutaitoinen ja luki tähtitiedettä, maantiedettä ja historiaa käsitteleviä teoksia osoittaen erityistä kiinnostusta Marco Polon kaltaisten matkailijoiden kertomuksia kohtaan.
Maailma, johon Kolumbus syntyi, oli väkivallan ja tutkimusmatkojen maailma. Vuonna 1453 Konstantinopoli kaatui ottomaanien turkkilaisille. Kauppareiteistä, jotka olivat ennen olleet ystävällisiä ja vieraanvaraisia kristityille eurooppalaisille, oli tullut vaarallisia ja tappavia. Eurooppalaiset halusivat epätoivoisesti ylläpitää kauppaansa Aasian mauste- ja silkkitiekauppojen kanssa. Tutkimusmatkailijat ja merimiehet alkoivat etsiä uusia reittejä Aasiaan maitse ja meritse. Vuonna 1470 eräs tähtitieteilijä ehdotti Portugalin kuninkaalle, että purjehtimalla Iberian niemimaalta länteen kauppiaat pääsisivät helposti Aasian tuottoisiin kauppoihin.
Merenkulkijat, tutkimusmatkailijat, kauppiaat ja monarkit alkoivat etsiä uusia kauppareittejä. Uusi merenkulun navigointi- ja laivanrakennustekniikka tarjosi tarvittavat välineet tällaisten reittien etsimiseen. Löytöretkien aikakausi oli täydessä vauhdissa. Vuonna 1488 Bartolomeu Dias saavutti Afrikan eteläkärjessä sijaitsevan Hyvän toivon niemimaan. Tämä pysäytti tutkimusmatkat valtameren yli Euroopasta. Kolumbus ja hänen veljensä pysyivät sitoutuneina suunnitelmaan purjehtia Kanariansaarilta länteen.
Kristoffer ja hänen nuorempi veljensä Bartolomeus laativat suunnitelman purjehtimisesta länteen. Kun Kolumbus lähti purjehtimaan Kanariansaarilta Afrikan länsirannikolta, hän laski, että Japani oli arviolta 3700 kilometrin päässä. Jos hän oli oikeassa, ja hän uskoi siihen vilpittömästi, kauppiailla olisi uusi ja nopea tapa päästä Aasian kauppamarkkinoille. Todellisuus oli tietysti toinen. Hyvin harvat tutkimusmatkailijat tiesivät, että Kanariansaarten ja Japanin välissä oli maa-alue.
Tällaisen tutkimusmatkan toteuttamiseksi Kolumbuksen veljekset tarvitsivat taloudellista tukea. Kahdesti he esittivät ideansa Portugalin kuninkaalle, joka kieltäytyi tukemasta järjettömältä vaikuttavaa ehdotusta. Bartholomeus Kolumbus matkusti Englantiin yrittäen saada audienssia silloisen kuninkaan Henrik VII:n kanssa, mutta häneltä evättiin pääsy. Lopulta veljekset saivat audienssin Espanjan kuningattaren Isabella I:n luona.