Miten suunnitella annosselvitystutkimus käyttäen jatkuvan uudelleenarvioinnin menetelmää

Tässä kuvaamme ja keskustelemme keskeisistä parametreista, joita tarvitaan CRM-tutkimuksen perustamiseen ja suorittamiseen. Nämä ovat: Annosten lukumäärä; Myrkyllisyyden tavoitetaso; Annos-myrkyllisyysmalli; Annos-myrkyllisyyden luuranko; Päättelymenetelmä; Päätöksentekosäännöt; Otoskoko ja kohortin koko; Turvallisuusmuutokset; ja Lopetussäännöt.

Osaannosten lukumäärä

Statistiset ja käytännölliset näkökohdat ovat perustana valittaessa sitä, kuinka monta annosta ja mitä annoksia tutkitaan. Tärkein tilastollinen näkökohta on se, voidaanko tutkittavilla annoksilla ja annosalueella todennäköisesti tehdä tarkka MTD-arvio. Kuvassa 1 esitetään, miten eri annosalueiden valinnat vaikuttavat MTD:n valintaan samassa annos-toksisuussuhteessa. Liian harvat annokset voivat merkitä sitä, että MTD-arvo arvioidaan huonosti, kun taas liian monet annokset voivat haitata annoksen suurentamista kohti MTD-arvoa.

Se, mitä annoksia tutkimuksessa tutkitaan, määräytyy usein käytännön rajoitusten perusteella. Esimerkiksi suun kautta otettavissa hoidoissa annostasot voivat kasvaa tablettien lukumäärän perusteella. Jos hoito valmistetaan erityisesti tutkimusta varten (kuten first-in-man-tutkimuksissa), talous saattaa rajoittaa sitä, kuinka monta annostasoa voidaan valmistaa. Allometrisen skaalauksen kaltaisia tekniikoita voidaan kuitenkin käyttää valittaessa tutkittavia annoksia. Vuosina 1997-2008 julkaistuissa 197 vaiheen I tutkimuksessa tutkittujen annostasojen mediaanimäärä oli viisi (vaihteluväli 2-12).

Target toxicity level

Potilaan hyväksyttävä todennäköisyys saada DLT (TTL) on asetettava ennen tutkimuksen aloittamista. TTL riippuu taudista, tutkittavasta hoidosta, vaihtoehtoisten hoitovaihtoehtojen saatavuudesta, potilaan suorituskyvystä ja DLT:n määritelmään sisältyvistä todennäköisistä liitännäishaitoista. TTL määritetään kliinisen asiantuntemuksen, aiemmista tutkimuksista saadun näytön ja tutkimuksen tilastotieteilijän ohjeiden perusteella. Usein TTL asetetaan 20-35 %:n välille, mutta joissakin tutkimuksissa TTL on asetettu jopa 40 %:iin.

annos-myrkyllisyysmalli

Meidän on kerrottava, miten mallinnamme annoksen ja DLT:n havaitsemisriskin välisen suhteen. Annos-myrkyllisyysmalli kuvaa todennäköisyyttä, jolla potilas kokee DLT:n tietyllä annoksella (annos-myrkyllisyys-suhde). Malli on kiinteä matemaattinen funktio, joka on monotonisesti kasvava annoksen kasvaessa, eli annoksen kasvaessa kasvaa myös DLT:n havaitsemisen todennäköisyys. Malli kirjoitetaan muotoon F(β, d), jossa F(-,-) on valittu annos-myrkyllisyysfunktio (ks. taulukko 1), β on yhden tai useamman parametrin vektori, joka muuttaa annos-myrkyllisyyssuhteen muotoa, ja d on tietyn lääkeannoksen annosmerkki. Kuvassa 2 on esitetty joitakin annos-myrkyllisyyssuhteita eri funktiovalinnoilla ja parametrien arvoilla.

annos-myrkyllisyyden luuranko

annos-myrkyllisyyssuhteen mallin valinta voi aluksi tuntua vaikealta. Voimme kuitenkin varmistaa, että valitsemallamme mallilla on järkevä muoto kiinnostavilla annostasoilla määrittämällä luurangon. Luuranko on joukko odotettuja DLT-todennäköisyyksiä kiinnostavilla annostasoilla, ja yksi tai useampi kliinikko määrittelee sen ennen tutkimusta. Kun kyseessä on tutkimus, jossa on k annostasoa, kliininen ryhmä määrittää keskimääräisen ennakkoestimaatin DLT-todennäköisyydelle kullakin annoksella. Näitä merkitään tässä p1, …, pk (luuranko), ja niiden on oltava vain monotonisesti kasvavia ja toisistaan erillisiä. Annos-myrkyllisyysmallissa F(-,-) i:nnen annoksen annosmerkki on tällöin di siten, että pi = F(β*, di). Tässä β* voi olla mallin parametrin β ennakkokeskiarvo tai -mediaani. Annosmerkintöjen käyttäminen varmistaa, että malli sopii luurankoon hyvin ennen tutkimusta; lääkkeen todellisella annosasteikolla ei ole merkitystä. Taulukossa 1 on esitetty tavanomaiset mallivalinnat, ennakolliset viitearvot ja tuloksena saadut annosmerkinnät. Esimerkki muunnoksesta lääkekohtaisista annoksista annosmerkinnöiksi on esitetty kuvassa 3 (laskelmat on esitetty taulukossa A1 (Additional file 1: Appendix A)).

Mallin ja luurangon valinta ei ole yksiselitteinen, sillä annostoksisuusmallin ja luurangon erilaiset parit voivat johtaa identtisiin annoskalaatiosuosituksiin tietyn havaintosarjan jälkeen . Yhden parametrin logistisen mallin osalta kiinteän leikkauspisteen arvo (taulukossa 1 asetettu arvoksi 3) ei vaikuta annos-toksisuusmallin muotoon. Kiinteän leikkauspisteen arvo vaikuttaa kuitenkin tuloksena saataviin annosmerkintöihin ja uskottaviin väleihin. Suunnitellessaan tutkimusta, jossa kapesitabiinia käytettiin yhdessä epirubisiinin ja syklofosfamidin kanssa pitkälle edennyttä rintasyöpää sairastavilla potilailla, Morita osoitti, että leikkauspisteen arvon muuttaminen siirsi suurimman epävarmuuden DLT-riskin osalta pienimmästä annoksesta suurimpaan annokseen. Jos siis käytetään yhden parametrin logistista mallia, leikkauspiste voidaan valita siten, että annostasojen ympärille saadaan kliinisiä odotuksia vastaavat ennakkoepävarmuudet.

Monissa artikkeleissa on tutkittu, miten malliparametrien määrä vaikuttaa CRM-suunnittelun teoreettisiin ominaisuuksiin ja toimintaominaisuuksiin, mukaan lukien todennäköisyys arvioida kukin annos MTD:ksi, kullekin annostasolle kohdennettujen potilaiden prosentuaalinen osuus, keskimääräinen otoskoko ja DLT-tapauksen kokevien potilaiden keskimääräinen osuus . Yhden tai kahden parametrin mallin käyttö vaikuttaa siihen, kuinka voimakkaasti pienemmillä annoksilla saadut tiedot vaikuttavat seuraavan annoksen valintaan. Yhden parametrin malli antaa todennäköisemmin suosituksia, jotka johtavat nopeampaan eskaloitumiseen annosten välillä, mikä johtaa tehokkaampaan tutkimukseen, mutta asettaa osallistujat suuremmalle riskille saada DLT-oireita. Kahden parametrin malli todennäköisesti arvioi paremmin koko annos-myrkyllisyys-suhteen muodon, mutta se ei ole yhtä tehokas MTD:n määrittämisessä; MTD:n saavuttaminen voi kestää kauemmin, koska kaksi parametria on estimoitava, ja mallin sovittamisessa tai mallin parametrien johdonmukaisten estimaattien saamisessa voi olla vaikeuksia.

Vaikka emme voi tietää annos-myrkyllisyys-suhteen todellista muotoa, kunkin kohortin jälkeen annetut annossuositukset lähestyvät MTD:tä. Varmasti yhden parametrin mallilla saavutamme luotettavan arvion MTD:stä (ja sen DLT-todennäköisyydestä), vaikka arviomme kauempana olevista annoksista olisivat epätarkkoja. Tämä tulos ei ole riippuvainen käytetystä mallista ja annosmerkinnöistä, vaikka luurankotodennäköisyyksien pitäisi olla kohtuullisen hyvin erillään toisistaan. Luuranko, jossa aiemmat DLT-todennäköisyydet ovat liian lähellä toisiaan, johtaa hitaampaan annoksen eskaloitumiseen, ja luuranko, jossa aiemmat DLT-todennäköisyydet ovat liian kaukana toisistaan, johtaa huonoon konvergenssiin kohti keskimmäistä annosrajaa. Lee ja Cheung ja Cheung ehdottivat, että luuranko valitaan määrittämällä TTL ja indifferenssiväli. Tämä on todennäköisyysväli, jonka sisällä kliinikko on tyytyväinen siihen, että MTD:n DLT-todennäköisyys laskee. Esimerkiksi TTL 25 %, plus tai miinus 5 %, antaa indifferenssivälin . Esimerkki luurangon valinnasta indifferenssiväliä käyttäen on esitetty Additional file 1: Appendix B.

Kun annostasojen lukumäärä, TTL, annos-toksisuusmalli ja luuranko on määritetty, voidaan keskustella tutkimussuunnitelman muista osista.

Tulkinta

Tehdäksemme päätöksiä yhdistämällä kertyviä tutkimustietoja ja muuta näyttöä, meidän on ilmoitettava, miten aiomme tehdä tilastollisia päätelmiä malliparametrista (-parametreista) ja näin ollen estimoidusta DLT-todennäköisyydestä kullakin annoksella.

Voidaan käyttää likelihood-pohjaista lähestymistapaa; malliparametri (-parametreja) (joita on aiemmin merkitty β:llä) estimoidaan soveltamalla maksimaalisen likelihoodin menetelmiä tutkimustietoihin. Kaikki tärkeimmät tilastolliset ohjelmistopaketit pystyvät suorittamaan nämä analyysit. Maximum likelihood -menetelmiä voidaan käyttää vain heterogeenisten vasteaineistojen (eli vähintään yhden DLT-vasteen ja yhden muun kuin DLT-vasteen) kanssa parametrien estimaattien laskemiseen. Heterogeenisten vastetietojen saamiseksi tutkimus jaetaan kahteen vaiheeseen. Yksittäisille potilaille tai pienille potilaskohorteille annetaan peräkkäin kasvavia annostasoja, kunnes havaitaan ensimmäinen DLT. Tämän jälkeen siirrytään likelihood-malliin perustuvaan suunnitteluun; malliparametrin suurimman todennäköisyyden estimaattia käytetään estimoitujen DLT-todennäköisyyksien päivittämiseen .

Toinen lähestymistapa on käyttää Bayesin päättelyä. Malliparametrille (-parametreille) annetaan ennakkotodennäköisyysjakauma, mikä tarkoittaa ennakko-olettamuksen (ja jonkin verran epävarmuutta) antamista DLT-todennäköisyydelle kullakin annoksella. Ennakko-oletukset ja epävarmuudet voidaan johtaa eri tietolähteistä, kuten prekliinisestä työstä, kliinisistä mielipiteistä ja aiemmista tutkimuksista saaduista tiedoista. Jos asiaankuuluvia ennakkotietoja ei ole saatavilla, voidaan käyttää asianmukaisia epämääräisiä ennakkoarvioita. Jos kutakin annosta pidetään ennen tutkimusta yhtä todennäköisenä MTD:nä, voidaan saada ”vähiten informatiivinen” ennakkojakauma, joka kuvastaa tätä uskomusta.

Tutkimuksessa olleilta potilailta saatuja tietoja käytetään päivittämään malliparametrin (-parametrien) ennakkojakaumaa, jolloin saadaan malliparametrin (-parametrien) posteriorinen jakauma ja näin ollen posterioriset uskomukset DLT:n esiintymistodennäköisyydestä kullakin annoksella. Näitä posteriorisia todennäköisyyksiä käytetään annoksen suurentamispäätösten tekemiseen. Arvioimalla mallin toimintaominaisuuksia tietyllä ennakkoarviolla erilaisissa skenaarioissa ennakkojakaumaa voidaan kalibroida uudelleen, kunnes malli antaa suosituksia annoksen suurentamisesta ja MTD:stä, joihin tutkimusryhmä on tyytyväinen. Tämä iteratiivinen prosessi auttaa varmistamaan, että malli on konfiguroitu tutkimukseen sopivalla tavalla.

Päätöksentekosäännöt

CRM-lähestymistavassa seuraavaa potilasta (tai seuraavia potilaita) ei määrätä annostasolle vain niiden potilaiden osuuden perusteella, joilla on DLT-oireita nykyisellä annostasolla. Mallin käyttäminen mahdollistaa tiedon lainaamisen eri annostasojen välillä. Saamme enemmän tietoa muiden annostasojen toksisuusriskistä kertyneiden tietojen perusteella, mikä parantaa tutkimuksen tehokkuutta. Voimme mukauttaa annosta seuraavaa potilasta tai kohorttia varten arvioimalla DLT:n todennäköisyyden kullekin annostasolle joko todennäköisyyteen perustuvalla tai Bayesin lähestymistavalla ja valitsemalla sitten annostason määritellyn päätöksentekosäännön avulla. Mahdollisia päätöksentekosääntöjä ovat esimerkiksi sellaisen annoksen valitseminen, jonka arvioitu DLT-todennäköisyys on lähimpänä TTL:ää, tai konservatiivisemmin sellaisen annoksen valitseminen, jonka arvioitu DLT-todennäköisyys on lähimpänä TTL:ää, mutta ei suurempi kuin TTL. Ensimmäinen vaihtoehto mahdollistaa nopeamman nousun kohti todellista MTD-arvoa, mutta saattaa altistaa enemmän potilaita yliannostuksille. Toinen vaihtoehto vähentää potilaiden yliannostuksen mahdollisuutta, mutta saattaa kestää kauemmin edetä kohti todellista MTD:tä.

Näytekoko ja kohortin koko

Vaiheen I tutkimusten suunnitellut näytekoot määräytyvät yleensä käytännön rajoitusten, kuten keskusten lukumäärän, ennakoidun rekrytointimäärän ja annostasojen lukumäärän, eikä niinkään tilastollisten rajoitusten perusteella, jotka liittyvät tyypin I virhetasoon tai pienimpään mahdolliseen tehoon, jonka avulla voidaan testata tiettyä hypoteesia. Cheung ehdotti kaavoja, joissa käytetään tavoiteltua keskimääräistä prosenttiosuutta MTD:n oikeasta valinnasta (esimerkiksi 50 prosenttia ajasta) tutkimuksen otoskoon alarajan määrittämiseksi. Tämän jälkeen voidaan simulaatioiden avulla arvioida mallin toimintaominaisuuksia, kun otoskoko on kiinnitetty tähän alarajaan, ja tarvittaessa tarkistaa otoskokoa. Ehdotamme, että Cheungin työhön perustuva alaraja ja käytännöllinen yläraja määritetään apurahahakemuksissa ja tutkimuspöytäkirjoissa.

Kun kohtuullinen otoskoko on määritetty, tutkijat voivat päättää, kuinka monta potilasta tulisi annostella kullakin suositellulla annoksella, ennen kuin tehdään päätös annoksen asteittaisesta lisäämisestä; tätä kutsutaan kohortin kooksi. Yhden potilaan kohorttikoko antaa paremmat toimintaominaisuudet kuin useiden potilaiden annostelu samanaikaisesti yhdellä annostasolla, vaikka jälkimmäinen voi lyhentää tutkimuksen kestoa ja silti suoriutua paremmin kuin 3 + 3 -suunnitelma . Myös lainsäädännölliset vaatimukset voivat vaikuttaa kohortin kokoon. Meitä voidaan esimerkiksi vaatia tarkkailemaan turvallisuustietoja ensimmäiseltä potilaalta ennen kuin annostelemme muita kyseisen kohortin potilaita. TeGeneron monoklonaalisen vasta-aineen TGN1412 ja Bialin rasvahappoamidihydrolaasin estäjän BIA 10-2474 hiljattain tapahtuneiden vaiheen I tutkimuskatastrofien jälkeen potilaiden tarkkailuun on ryhdyttävä toimenpiteisiin, jos käytetään kahden tai useamman potilaan kohortteja .

Turvallisuuteen liittyvät muutokset

Tutkimusasetelmiin ja annostelusääntöihin voidaan helposti tehdä muutoksia, joilla voidaan ehkäistä potilaiden yliannostelu ja varmistaa, että tutkimussuunnitelmalla on tarkoituksenmukaiset toimintaominaisuudet. Esimerkiksi alkuperäisessä CRM-lähestymistavassa ehdotettiin, että ensimmäinen potilas annostellaan aikaisemman MTD-arvion mukaisella annoksella, mutta monet lääketutkimusten tekijät ehdottavat, että ensimmäinen potilas annostellaan tätä alhaisemmalla tasolla (mahdollisesti jopa alhaisimmalla ). Viola-tutkimuksessa, jossa käytettiin CRM-menetelmää lenalidomidin ja atsasitidiinin MTD:n löytämiseksi potilailla, joilla oli allogeenisen kantasolusiirron jälkeen uusiutunut akuutti myelooinen leukemia, keskimmäinen (neljäs) seitsemästä mahdollisesta annoksesta katsottiin aikaisemmaksi MTD:ksi. Tutkimusryhmä päätti kuitenkin aloittaa tämän tason alapuolella olevalla annoksella (kolmas) . Jotkut ovat ehdottaneet, että testaamattomia annostasoja ei jätettäisi väliin eskaloitaessa, jotta voitaisiin vähentää toksisille annoksille altistuvien potilaiden määrää. Faries varmisti myös johdonmukaisen annosportaation: jos viimeisellä potilaalla oli DLT, seuraava potilas ei saanut edellisen potilaan annosta suurempaa annosta, vaikka malli sitä suosittelisikin. Useimmissa CRM:n koeasetelmissa koherenssi on taattu , joskin tämä olisi tarkistettava simulaatioissa.

Pysäytyssäännöt

Meidän on määriteltävä kriteerit, joiden perusteella koe voidaan pysäyttää ennen kuin maksimimäärä potilaita on hoidettu. Ennenaikaista lopettamista voidaan harkita, jos MTD:n arvioidaan jäävän suunniteltujen annosten ulkopuolelle (eli kaikki annokset ovat liian myrkyllisiä tai kaikkien annosten DLT-todennäköisyys on selvästi TTL:n alapuolella) tai jos useampien potilaiden lisääminen tutkimukseen ei todennäköisesti tuota tietoa, joka muuttaisi nykyistä MTD-arviota. Tutkijat voivat keskeyttää tutkimuksen, jos joko: tietty määrä potilaita on annosteltu peräkkäin yhdellä annostasolla ; arvioitu todennäköisyys sille, että kaikkien annostasojen DLT-aste ylittää (tai alittaa) TTL-arvon, on vähintään 90 % ; todennäköisyyteen perustuvan luottamusvälin tai Bayesin uskottavan väylän leveys MTD:n osalta saavuttaa tietyn tason ; todennäköisyys sille, että seuraaville m:lle potilaalle, joille tutkimuksessa annostellaan annosteluja, annostellaan samaa annostasoa havaituista DLT-tuloksista riippumatta, ylittää jonkun tietyn rajan (esimerkiksi 90 %:aa) ; tai mikä tahansa näiden yhdistelmä . Jos tutkimus lopetetaan kiinteän potilasmäärän jälkeen, määrä on valittava jonkin todennäköisyyskriteerin perusteella, esim. jos 10 peräkkäistä potilasta saa saman annostason, olemme vähintään 90-prosenttisen varmoja siitä, että nykyinen annos on MTD. Tämän vuoksi on suositeltavaa käyttää todennäköisyysperusteisia lähestymistapoja ennenaikaiseen lopettamiseen tai perustella muita lopettamissääntöjä todennäköisyyksien avulla. Viola-tutkimuksessa tutkimus lopetettaisiin ennenaikaisesti toksisuuden vuoksi, jos todennäköisyys sille, että DLT-riski pienimmällä annoksella olisi vähintään 10 % TTL:n yläpuolella, ylittäisi 72 %; tämä räätälöitiin kliinikkojen toiveiden perusteella, että tutkimus lopetettaisiin, jos pienimmällä annoksella esiintyisi odottamaton määrä DLT-tapauksia.

Suunnittelun arviointi simuloimalla

Kun suunnittelun alkuasetelma on määritetty edellä esitettyjen muuttujien mukaisesti, on ymmärrettävä suunnittelun toimintaominaisuudet erilaisissa annos-toksisuus-skenaarioissa. Tämä onnistuu parhaiten simuloimalla useita tutkimuksia kussakin skenaariossa. Näiden simulointitutkimusten tavoitteet ovat seuraavat:

• näyttää, että suunnitelman toimintaominaisuudet ovat tutkimusryhmän standardien mukaan tyydyttävät, tai antaa tuloksia, joita tutkimusryhmä voi käyttää suunnitelmasta keskustelemiseen ja sen muokkaamiseen;

• muodostaa kattava vertailu vaihtoehtoisista suunnitelmista, mukaan luettuna 3 + 3 -suunnitelmasta ja vertailusuunnitelmasta ;

• selkeästi tunnistaa parhaat parametrivalinnat;

• perustella otoskoko; ja

• antaa tietoa käytettäväksi avustushakemuksissa ja tutkimussuunnitelmassa.

Arvioitaviin toimintaominaisuuksiin olisi sisällyttävä todennäköisyys valita kukin annos MTD:ksi, kullekin annokselle annettujen potilaiden määrä/osuus, DLT:iden määrä annosta kohti ja yhteensä, odotettu otoskoko ja odotettu tutkimuksen kesto.

Simulointitutkimuksessa käytettävien annos-toksisuusskenaarioiden olisi sisällettävä: skenaariot, joissa kukin annos on itse asiassa MTD, kaksi äärimmäistä skenaariota, joissa pienin annos on MTD:n yläpuolella ja suurin annos MTD:n alapuolella, sekä kaikki muut, joita kliinikot pitävät uskottavina. Kannattaa harkita epätodennäköisiä mutta äärimmäisiä skenaarioita (esim. muutamat ensimmäiset annokset ovat paljon MTD:n alapuolella ja seuraavaksi suurin annos paljon MTD:n yläpuolella), jotta nähdään, miten tutkimusasetelma käyttäytyy. CHARIOT-tutkimuksen suunnittelua varten Frangou ym. tarkastelivat todellisia annos-myrkyllisyyskäyriä kuudella annostasolla (aikatauluilla), joihin sisältyi skenaarioita, joissa 25 %:n TTL todettiin täsmällisellä annoksella tai jotka sijaitsivat kahden annosohjelman välissä. Brock ym. tarkastelivat Matchpoint-tutkimusta edeltäviä simulaatioita tehdessään kuutta annos-toksisuusskenaariota neljällä annostasolla; näihin sisältyi kaksi skenaariota, joissa MTD (annos, jonka odotettu DLT-riski on 40 %) sijaitsi kahden annostason välissä (kuva 2). 4).

Kokeita edeltävät simulaatiotutkimukset olisi suoritettava suositeltujen parhaiden käytäntöjen mukaisesti :

• Luo yksityiskohtainen simulointisuunnitelma, joka sisältää odotettavissa olevan asetusajan, tarvittavat resurssit ja tulosten saamiseen tarvittavan kokonaisajan ;

• Tallenna käytetty satunnaiskylvö toistettavuuden mahdollistamiseksi;

• Luo laaja valikoima tutkittavia skenaarioita;

• Määritä simulaatiokertausten määrä, joka tarvitaan toimintaominaisuuksien vaihtelun vähentämiseksi. Vaikka ihanteellista lukumäärää ei olekaan, mitä suurempi simulaatioiden lukumäärä on, sitä pienempi on tulosten vaihtelu;

• Käynnistä kaikki kilpailevat mallit (mukaan lukien 3 + 3 -suunnitelma) kaikissa simulaatioskenaarioissa, jotta voidaan vertailla kiinnostavia toimintaominaisuuksia.

Simulaatioiden lisäksi voidaan arvioida mallisuosituksia mahdollisen kokeilutietoaineiston perusteella. Voimme laskea etukäteen jokaisen toteuttamiskelpoisen annosjärjestyksen, joka johtuu potilaiden erilaisista DLT/ei-DLT-vasteista seuraavissa kohorteissa; näitä kutsutaan annossiirtymispoluiksi . Tutkimusryhmä voi luoda annossiirtymispolkuja nähdäkseen, käyttäytyykö tutkimusasetelma ei-toivotulla tavalla, kuten ettei tutkimusta lopeteta, vaikka havaitaan liiallista toksisuutta pienillä annoksilla. Tutkimussuunnitelmaa voidaan tämän jälkeen kalibroida uudelleen, jotta saadaan aikaan annoksen siirtymävaiheet, joihin kliinikot ja tutkimusryhmä ovat tyytyväisiä. Yap ym. kuvaavat, miten he käyttivät annossiirtymäpolkuja Viola-tutkimuksen suunnittelussa. Kuvassa 5 esitetään tutkimuksen suunnitteluprosessi kokonaisuudessaan. Iteratiivinen rakenne osoittaa keskustelut, joita tarvitaan, jotta voidaan päättää suunnittelun eri näkökohdista sekä siitä, miten ja milloin niitä olisi arvioitava.

Koesuunnittelun viimeisteleminen

Kun koesuunnittelusta on päästy yhteisymmärrykseen, koetta edeltävät simuloinnit olisi dokumentoitava, ja niissä olisi esiteltävä yksityiskohtaisesti asetusten määrittelyt, sitä, mitä malleja verrattiin missäkin skenaariossa, ja helposti tulkittava yhteenveto mallin tärkeimmistä ominaisuuksista. Tämä raportti voidaan sisällyttää tutkimussuunnitelman liitteeseen tai tilastolliseen analyysisuunnitelmaan, tai se voi olla erillinen raportti, joka mainitaan virallisesti tutkimussuunnitelmassa ja tilastollisessa analyysisuunnitelmassa ja joka tallennetaan tutkimuksen päätiedostoon. Tarjoamme yleisen kuvauksen CRM:stä, jota voidaan käyttää tutkimussuunnitelmissa, Additional file 1: Appendix C. Simulointiraportin kohderyhmät ovat hankkeen sisäiset työryhmät ja tutkimuseettinen komitea. Joissakin annostutkimuksissa simulointiraportit saatetaan joutua toimittamaan sääntelyviranomaisille.

Tutkimuksen suorittaminen

Kun tutkimussuunnitelma on vahvistettu ja tutkimus on aloitettu, suositeltu annostaso seuraavalle potilaalle määritetään seuraavasti:

1. i)

   Kerätään saatavilla olevat tiedot tällä hetkellä tutkimuksessa olevista potilaista;

2. ii)

   Päivitetään mallin avulla arvioidut DLT-todennäköisyydet kullakin annoksella;

3. iii)

   Kirjoitetaan lyhyt raportti, jossa esitetään yksityiskohtaisesti mallin antama annossuositus sekä arviot DLT-todennäköisyyksille kaikilla annoksilla ja muut kiinnostavat suureet; ja

4. iv)

   Tarpeen vaatiessa järjestetään annoksenmäärityskomitean (DSC) tai turvallisuusarviointikomitean (SRC) kokous, jossa päätetään virallisesti, käytetäänkö mallin suositusta vai suositellaanko eri annosta (muiden kuin DLT-toksisuustietojen perusteella). DSC koostuu tutkijoista, kliinisistä lääkäreistä ja tutkimuksen johtoryhmän jäsenistä. Komitean jäsenet osallistuvat annospäätöstä koskeviin kokouksiin henkilökohtaisesti tai telekonferenssin välityksellä ja antavat neuvoja siitä, miten tutkimusta olisi jatkettava tutkimuksen aikana saatujen turvallisuustietojen perusteella. Annossiirtymispolut voidaan laskea yhdelle tai useammalle tulevalle kohortille DSC:n avuksi suositusten antamisessa.

Tutkimuksen välitulokset olisi raportoitava DSC:n päätöksenteon avuksi. Kiinnostavat tulokset jakautuvat kahteen ryhmään: havaitut tutkimustiedot, kuten kunkin potilaan kokemat haittatapahtuman asteet ja tyypit sekä DLT:ksi luokiteltujen haittatapahtumien määrä, ja annos-toksisuusmallista johdetut todennäköisyystulokset.

Kertomuksen sisältö

Havaitut tutkimustulokset voidaan esittää yksinkertaisina frekvenssitaulukoina. Taulukkoon, jossa kaikki havaitut haittatapahtumat ovat riveinä ja toksisuusasteet sarakkeina, olisi lisättävä niiden potilaiden lukumäärä, jotka kokivat kunkin tietyn asteisen haittatapahtuman. Jos käytetään esimerkiksi National Cancer Institute’s Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) -luokitusjärjestelmää, alhaiset asteet (esim. 1 ja 2) voidaan yhdistää, samoin kuin korkeammat asteet (3 ja 4), jos esimerkiksi mikä tahansa asteen 3 tai korkeampi haittatapahtuma luokitellaan DLT:ksi. Kaikki havaitut kuolemantapaukset, jotka luokitellaan asteen 5 haittatapahtumiksi, on ilmoitettava erikseen. Joissakin tutkimusjulkaisuissa nämä tiedot jaetaan annostasojen mukaan, jolloin saadaan tarkempi erittely siitä, millä annoksilla haittatapahtumia havaittiin. Todennäköisyyteen perustuvien tulosten osalta suosittelemme, että annostasoittain ilmoitetaan DLT:n arvioitu (keskiarvo/keskiarvo) todennäköisyys, johon on liitetty jonkinlainen vaihteluväli tai luottamusväli/luottamusväli joko taulukkona tai kuvaajana.

Ohjelmistot mallien päivittämiseen ja raporttien laatimiseen

Mallien päivittämiseen ja raporttien laatimiseen

Myös säännöstöpohjaisia malleja ja CRM:ää käyttävien annostutkimusten suunnitteluun, toteuttamiseen ja analysointiin on kehitetty useita ohjelmistopaketteja (taulukko 2). Näihin kuuluu ohjelmistopaketteja suosittuihin tilasto-ohjelmiin (esim. R ja Stata) sekä erillisiä ohjelmia, joissa on osoita ja napsauta -käyttöliittymä, joista osa on vapaasti saatavilla verkossa. Monet näistä paketeista sisältävät työkaluja luurankojen ja annosmerkintöjen luomiseksi erilaisilla annos-toksisuusmalleilla sekä kokeiden simuloimiseksi ja suorittamiseksi likelihood-pohjaisilla ja Bayesin menetelmillä. Kaikista ohjelmista on saatavilla ohjetiedostot, ja useimmissa on esimerkkejä.