Mitokondriaalinen ikääntymisteoria, vapaiden radikaalien ikääntymisteorian muunnos, ehdottaa, että mitokondrioiden ja mitokondriaalisen DNA:n (mitokondriaalisen DNA:n, mtDNA:n, vaurioiden kasaantuminen johtaa ihmisten ja eläinten vanhenemiseen. Sitä on tuettu havainnolla, jonka mukaan mitokondrioiden toiminta heikkenee ja mtDNA-mutaatio lisääntyy kudossoluissa iästä riippuvalla tavalla. Ikään liittyvä hengitysentsyymien heikkeneminen ei ainoastaan vähennä ATP-synteesiä vaan myös lisää reaktiivisten happilajien (ROS) tuotantoa lisääntyneen elektronivuodon kautta hengitysketjussa. Ihmisen mtDNA, jota histonit eivät suojaa ja joka kuitenkin altistuu suurelle määrälle ROS:ia ja vapaita radikaaleja mitokondrioiden matriisissa, on altis hapettumisvaurioille ja mutaatioille kudossoluissa. Viime vuosikymmenen aikana yli sata mtDNA-mutaatiota on löydetty mitokondriosairauksista kärsiviltä potilailta, ja osa niistä esiintyy myös ikääntyvissä ihmiskudoksissa. Näiden mtDNA-mutaatioiden esiintyvyys ja runsaus lisääntyvät iän myötä erityisesti kudoksissa, joissa energian tarve on suuri. Toisaalta viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että ihmissolun kyky selviytyä hapetusstressistä heikkenee ikääntyessä. Geeniekspression vertaileva analyysi mikrosirutekniikalla on osoittanut, että useat hapetusstressivasteeseen liittyvät geenit muuttuvat ikääntyvillä eläimillä. Havaitsimme, että varhaisen kasvun vasteproteiini-1:n, kasvun pysähtymisen ja DNA-vaurion indusoimien proteiinien sekä glutationi-S-transferaasigeenien transkriptiot lisääntyvät vasteena hapetusstressille ihmisen ihon fibroblasteissa. Lisäksi Cu,Zn-SOD:n, katalaasin ja glutationiperoksidaasin aktiivisuus vähenee iän myötä, kun taas Mn-SOD:n aktiivisuus kasvaa iän myötä 65 ikävuoteen asti ja laskee hieman sen jälkeen ihon fibroblasteissa. Tällainen epätasapaino antioksidanttisten entsyymien toiminnassa voi johtaa haitallisen ROS:n ylituotantoon solussa. Tätä käsitystä tukee havainto, että solunsisäiset H2O2-pitoisuudet ja DNA:n ja lipidien oksidatiiviset vauriot lisääntyvät merkittävästi fibroblastien luovuttajan iän myötä. Lisäksi pelkistyneen glutationin mitokondriaalivarasto pienenee ja DNA-vauriot lisääntyvät ikääntyvissä kudoksissa. Yhdessä nämä havainnot ja aiemmat havaintomme siitä, että mtDNA-mutaatiot ja oksidatiiviset vauriot lisääntyvät ikääntyvissä ihmiskudoksissa, viittaavat siihen, että ikääntymisen mitokondrioteoria on kypsä.