Molecular Basis of 5-Fluorouracil-related Toxicity: Lessons from Clinical Practice

Posted on by admin

Abstract

Tarkoituksemme on esittää kattava katsaus 5-fluorourasiilin (5-FU) toksisuuden molekulaarisesta perustasta, josta dihydropyrimidiinidehydrogenaasin (DYPD) puutos on tunnettu mekanismi. Osittaisen DYPD-puutoksen esiintyvyys on melko yleistä, ja se vaihtelee 3-5 prosentin välillä väestössä, kun taas afroamerikkalaisilla naisilla se voi olla jopa 12 prosenttia. Yli 50 geneettisen polymorfismin on kuvattu liittyvän alentuneeseen entsyymiaktiivisuuteen, mutta c.1905+1G>A-pistemutaatio on yleisimmin löydetty (52 % tapauksista), ja heterotsygotian esiintyvyys väestössä on 1-2 %. DYPD:n alentuneen aktiivisuuden tunnistamiseksi on käytetty useita menetelmiä; toiminnalliset testit ovat kalliita ja saatavilla vain erikoistuneissa keskuksissa. Pelkkä genotyypin määritys ei ole riittävän luotettava, sillä osa polymorfismeista ei välttämättä johda merkittävästi alentuneeseen DYPD-aktiivisuuteen. 5-FU:n tai kapesitabiinin aiheuttaman kardiotoksisuuden osuus ei näytä liittyvän DYPD:n puutteeseen, ja sen on arvioitu olevan 1,2-8 prosenttia. Useat patofysiologiset mekanismit näyttävät vaikuttavan 5-FU:n kardiotoksisuuteen, mukaan lukien sepelvaltimoiden spasmi, lisääntynyt endoteelin trombogeenisuus ja sydänlihaksen tulehdus. Tegafur/urasiili ja raltitreksedi voivat olla vaihtoehtoisia vaihtoehtoja potilaille, joilla on osittainen DYPD-puutos ja joilla on aiemmin ilmennyt 5-FU:n aiheuttamaa kardiotoksisuutta. Farmakogenetiikan odotetaan edelleen tunnistavan ja selventävän 5-FU:hun liittyvään toksisuuteen liittyviä mekanismeja, mikä auttaa onkologian alan järjestöjä laatimaan erityisiä ohjeita hoitoa edeltävää testausta varten.

  • 5-FU
  • dihydropyrimidiinidehydrogenaasin puutos
  • kardiotoksisuus
  • geneettiset polymorfismit
  • raltitreksedi
  • tegafur/urasiili
  • katsaus

Capecitabiini on suun kautta annettava pro-5-fluorourasiilin (5-FU) lääkettä, joka on laajalti käytetty kemoterapeuttinen aine, joka on sisällytetty useiden pahanlaatuisten sairauksien hoitoon, i.esim. paksu- ja peräsuolen, mahalaukun, haiman, rinnan sekä pään ja kaulan alueen syövät. Se imeytyy ruoansulatuskanavan kautta ehjänä molekyylinä (1, 2). Sen jälkeen se aktivoituu kolminkertaisen entsymaattisen prosessin kautta karboksyyliesteraasin (maksa), sytidiinideaminaasin ja tymidiinifosforylaasin peräkkäisen katalyyttisen toiminnan avulla. Tämä kaskadi johtaa 5-FU:n muodostumiseen (1, 2). Huomionarvoista on, että syöpäsoluissa on havaittu korkeampia tymidiinifosforylaasin pitoisuuksia kuin terveissä kudoksissa (3). 5-FU metaboloituu edelleen 5-fluorodeoksiuridiinimonofosfaatiksi, joka estää tymidylaattisyntaasia (TYMS). Jälkimmäinen muuttaa deoksiuridiinimonofosfaatin tymidiinimonofosfaatiksi, joka on DNA-synteesin avainmolekyyli (4). Lisäksi 5-FU voidaan sisällyttää suoraan RNA:han, jolloin se häiritsee RNA:n transkriptiota, ja harvemmin DNA:han, jolloin se estää sen replikaatiota (5).

Dihydropyrimidiinidehydrogenaasi DYPD koostuu fysiologisten pyrimidiinien sekä 5-FU:n ja kapesitabiinin katabolian alkuvaiheesta. Se ilmentyy pääasiassa maksassa ja deaktivoi yli 80 % annetusta 5-FU:sta. Jopa 20 prosenttia 5-FU:sta erittyy virtsaan (6). DYPD:n vähentynyt aktiivisuus (DYPD-puutos) johtaa 5-FU:n puoliintumisajan pidentymiseen ja siten vakavaan toksisuuteen. DYPD:n aktiivisuuteen vaikuttavat useat tekijät, kuten vuorokausirytmi, mahdollisesti sukupuoli, lääkeaineinteraktiot, mutta ennen kaikkea geneettiset polymorfismit (7).

Pediatrisilla potilailla on hyvin kuvattu autosomaalinen resessiivinen oireyhtymä, jossa täydellinen puutos ilmenee tymiiniurakiluriana, kouristeluina ja psykomotorisena hidastumisena (8). 5-FU/kapesitabiinihoitoa saavilla potilailla, joilla on DYPD-puutos, toksisuus voi olla potentiaalisesti tappavaa, ja on esiintynyt yhtä hyvin kuvattu oireyhtymä, joka koostuu vakavasta ja pitkäkestoisesta pansytopeniasta, johon liittyy usein sepsis, sekä vakavasta gastrointestinaalisesta toksisuudesta, johon liittyy refraktääristä ripulia, oksentelua ja vakavaa mukosiittia (9, 10).

Yleisväestöstä noin 3-5 prosentilla on raportoitu osittaista DYPD:n aktiivisuutta (11). Vaihtelu näyttää kuitenkin olevan suurta, sillä jopa 12 prosentilla afroamerikkalaisista naisista on raportoitu olevan osittainen DYPD-puutos (12). DYPD-puutoksen on raportoitu aiheuttavan vähintään 50 prosenttia 5-FU-hoitoon liittyvästä vakavasta toksisuudesta. Haitallisten geenipolymorfismien esiintymistiheys näyttää kuitenkin olevan suhteellisen alhainen, joten huomattava osa vakavista 5-FU-toksisuustapauksista jää selittämättä (13-16). Vakavaan 5-FU-toksisuuteen liittyvien DYPD-geenipolymorfismien ilmoitettujen esiintymistiheyksien suuri vaihtelu eri tutkimuksissa voi johtua useista tekijöistä, ja Amstutz ym. selittävät sitä perusteellisesti. (17): i) potentiaalisesti haitallisten polymorfismien esiintymistiheyden suuri vaihtelu eri populaatioiden välillä; ii) yhdistelmähoitojen käyttö useissa tutkimuksissa fluoropyrimidiinimonoterapian sijaan, mikä mahdollistaa muiden kuin fluoropyrimidiinien mahdollisen vaikutuksen havaittuun toksisuuteen; iii) toksisuutta sairastaneiden ja sen jälkeen geneettisen analyysin läpikäyneiden potilaiden verrattain pieni määrä; ja iv) erot toksisuuden sisällyttämiskriteereissä, sillä joissakin tutkimuksissa otettiin huomioon alle asteen 2 toksisuudet, kun taas joissakin tutkimuksissa toksisuutta voitiin havaita vain kemoterapian kahdella ensimmäisellä syklillä.

DYPD-geeni (843 kb) sijaitsee kromosomissa 1p22, ja se koostuu 23 eksonista. Geneettisiä polymorfismeja on kuvattu useita tuhansia, mutta suurin osa niistä viittaa geenin koodaamattomiin alueisiin (17-19). Kolme niistä on yhdistetty suoraan 5-FU:hun liittyvään toksisuuteen; c.1679T>G ja c.2846A>T johtavat entsyymiaktiivisuuden vähenemiseen, mutta ne ovat hyvin harvinaisia (17). Yleisemmin esiintyvä c.1905+1G>A-polymorfismi johtaa 165-bp:n mRNA-deleetioon, koska eksoni 14 jätetään sen jälkeen väliin, ja tuote on toimimaton proteiini (20). Vakavasta 5-FU-toksisuudesta kärsivien potilaiden osuudessa c.1905+1G>A:n frekvenssin on raportoitu olevan 5,5-14 % (14, 15). C.1905+1G>A-polymorfismin heterotsygotian esiintyvyydeksi väestössä on arvioitu 0,5-1 % (21, 22). Vakavaan 5-FU:n toksisuuteen liittyviä yhdistettyjä heterotsygoottisia genotyyppejä, kuten c.1905+1G>A:n ja c.1679T>G:n sekä c.1905+1G>A:n ja c.2846A>T:n yhteisesiintymiä, on raportoitu, mikä viittaa siihen, että havaittuun toksisuuteen voi olla osallisena useiden polymorfismien yhdistelmä (23, 24). Päinvastoin, c.1905+1G>A:n sekä muiden polymorfismien kantajilla on todettu olevan normaali DYPD-aktiivisuus, mikä mahdollistaa postulaation funktionaalisesta entsymaattisesta kompensaatiosta villityyppisten alleelien lisääntyneen aktiivisuuden kautta (25).

Selittämättömien toksisuustapausten suuri määrä on johtanut siihen, että on tunnistettu uusia molekyylisiä mekanismeja, jotka ovat muita kuin aiemmin kuvattuja, ja jotka ovat yhteydessä lisääntyneeseen toksisuuteen, joka aiheutuu 5-fluorofutamolifutamoliuokseen. Esimerkiksi aluksi oli näyttöä siitä, että DYPD-geenin promoottorin metylaatio voi johtaa DYPD-puutokseen, mutta myöhemmin tehdyssä suuremman potilasjoukon analyysissä päädyttiin kuitenkin siihen, että tämä epigeneettinen mekanismi ei todennäköisesti vaikuta DYPD-puutokseen (26-28). Lisäksi hiljattain tunnistettiin DYPD-geenin intronialueilla esiintyviä polymorfismeja, jotka johtavat poikkeavaan pre-mRNA:n pilkkoutumiseen ja toimimattomaan proteiiniin; intronin 10 syvä intronivariantti (c.1129-5923C>G) johti 44 ylimääräisen emäsparin sisällyttämiseen kypsään DYPD-mRNA:han, mikä aiheutti lukukehyksen siirtymisen, mikä johti ennenaikaiseen pysäytyskodoniin. Tämän variantin esiintymistiheys tunnistettiin myöhemmin 9 prosentilla tutkimuspopulaatiosta, jossa esiintyi vakavaa 5-FU-toksisuutta (29). Vaihtoehtoisesti myös muita geenejä kuin DYPD:tä, esimerkiksi TYMS:ää, koskevat polymorfismit on yhdistetty lisääntyneeseen toksisuuteen; TS 3RG -alleelin suhteen homotsygoottisilla potilailla verrattuna heterotsygoottisiin potilaisiin tai potilaisiin, joilla ei ole TS 3RG -alleelia, kapesitabiinihoidon toksisuus oli huomattavasti suurempaa ja hoitovasteen kesto lyhyempi rintasyöpäpotilailla (30). Samankaltaisia tuloksia saatiin toisesta tutkimuksesta, jossa TYMS 2R/2R -muunnokseen liittyi 1,66:n suhteellinen toksisuusriski ja metyyli-etetrahydrofolaattireduktaasin c1298 C/C -muunnokseen liittyi 1,77:n suhteellinen toksisuusriski (31).

DYPD-puutoksen havaitsemiseksi on hyödynnetty useita lähestymistapoja, joiden avulla on pyritty tunnistamaan henkilöt, jotka eivät sovellu 5-FU- tai kapesitabiinihoitoon: genotyypin määritys, radioimmunomääritykset, joilla mitataan DYPD:n aktiivisuutta perifeerisen veren lymfosyyteissä, sekä urasiilipitoisuuden mittaaminen seerumista, virtsasta tai uloshengitysilmasta. Toiminnalliset testit ovat kuitenkin yleensä kalliita, usein aikaa vieviä (perifeerisen veren lymfosyyttitesti) ja potilasystävällisiä (urasiilihengitystesti), ja niiden korrelaatio on osoittautunut heikoksi erityisesti potilailla, joilla on osittainen puutos. Lisäksi DNA:n sekvensointitestejä ei yksinään pidetä riittävän luotettavina, koska monet DYPD-polymorfismit eivät liity toiminnalliseen DYPD-puutokseen. Uratsiilin ja dihydrourasiilin mittaaminen plasmasta suhdelukuna näyttää olevan suhteellisen luotettava menetelmä, jolla on suuri ennusteellinen merkitys vakavan toksisuuden suhteen (7, 32).

Toisen 5-FU-probilääkkeen (tegafur) oraalinen yhdistelmä urasiilin (DYPD:n kilpaileva inhibiittori) kanssa moolisuhteessa 1:4 on aiemmin raportoitu olevan vaihtoehtoinen vaihtoehto potilailla, joilla on osittainen DYPD:n puutos. Ehdotettu vaikutusmekanismi on, että molempien aineiden samanaikainen anto suun kautta mahdollistaa fluoropyrimidiinin (tegafurin) ehjän imeytymisen, kun taas urasiili tyhjentää DYPD:n, mikä johtaa keinotekoiseen osittaiseen DYPD-puutostilaan. Sen suojaava vaikutus vakavaa 5-FU:hun liittyvää toksisuutta vastaan perustuu oletukseen, että tegafurin annos on jo laskettu edellä mainittua tilaa varten, ja siksi yliannostusta vältetään. Edellä ehdotettu vaikutusmekanismi on saanut osakseen kritiikkiä. Kahdessa laajassa kliinisessä tutkimuksessa verrattiin urasiili/tegafuria (UFT) ja suun kautta annettavaa leukovorinia fluorourasiiliin ja leukovoriniin (LV) potilailla, joilla oli aiemmin hoitamaton metastasoitunut paksu- ja peräsuolisyöpä. Ensimmäisessä tutkimuksessa UFT/LV-hoidon mediaaniaika taudin etenemiseen ilmoitettiin 3,4 kuukaudeksi, kun UFT/LV-hoidon mediaaniaika oli 2,5 kuukautta, ja UFT/LV-hoidon mediaaniaika etenemiseen ilmoitettiin olevan 2,5-3,7 kuukautta (95 %:n CI:n mukaan 2,5-3,7 kuukautta). Eloonjäämisessä, kasvaimen vasteessa, vasteen kestossa ja vasteeseen kuluneessa ajassa ei ollut tilastollisesti merkitseviä eroja. Potilailla esiintyi merkittävästi vähemmän stomatiittia/mukosiittia (p<0,001) ja myelosuppressiota, mikä johti harvempiin kuumeisen neutropenian jaksoihin (p<0,001) ja harvempiin infektioepisodeihin (p=0,04) (33). Toisessa tutkimuksessa raportoitiin, että elossaoloajan mediaani oli 12,4 kuukautta (95 % CI=11,2-13,6 kuukautta) UFT/LV:llä ja 13,4 kuukautta (95 % CI=11,6-15,4 kuukautta) 5-FU/LV:llä (p=0,630). Eloonjäämisen riskisuhde oli 0,964 (95,6 % CI=0,826-1,125), mikä tukee vastaavaa eloonjäämistä. Kokonaisvasteprosentti ei eronnut hoitohaarojen välillä (UFT/LV, 11,7 %; 5-FU/LV, 14,5 %; p=0,232). Etenemiseen kulunut mediaaniaika suosi 5-FU/LV:tä (UFT/LV, 3,5 kuukautta; 5-FU/LV, 3,8 kuukautta; p=0,011), ja UFT/LV:n toksisuus oli samankaltainen, merkittävästi pienempi kuin ensimmäisessä tutkimuksessa (34). Tunnustamme, että UFT:n käyttö on vähäistä eri puolilla maailmaa, mutta on kuitenkin syytä mainita, että edellä mainittujen tulosten perusteella National Institute of Clinical Excellence on hyväksynyt sen käytön Yhdistyneessä kuningaskunnassa. Lopuksi todettakoon, että UFT on edelleen vasta-aiheinen täydellisessä DYPD-puutoksessa, ja osittaisessa puutoksessa on ehdotettu pienennettyä aloitusannosta (12, 35, 36).

Fluoropyrimidiinit liittyvät kardiotoksisuuden riskiin. Kelly ym. äskettäin julkaistussa erinomaisessa kirjallisuuskatsauksessa kardiotoksisuuden kokonaisesiintyvyyden todettiin vaihtelevan välillä 0,55-19 %, keskiarvon ollessa 5 % ja mediaanin 3,85 % (37). Angina pectoris näyttää olevan yleisin ilmenemismuoto, ja jopa 19 %:lla potilaista esiintyy rintakipua hoidon aikana (38). Saif ja muut raportoivat, että angiinaa esiintyi 45 prosentilla potilaista, joilla oli 5-FU:n aiheuttamaa kardiotoksisuutta, kun taas sydäninfarktia esiintyi 22 prosentilla, rytmihäiriöitä 23 prosentilla, akuuttia keuhkoödeemaa 5 prosentilla, sydänpysähdystä ja perikardiittia 1,4 prosentilla ja sydämen vajaatoimintaa 2 prosentilla (39). Lisäksi bolus-hoitojen on raportoitu liittyvän pienempään kardiotoksisuuden riskiin (1,6-3 %), toisin kuin pitkittyneiden infuusioiden, joissa sydäntapahtumia on raportoitu jopa 7,6-18 % (40, 41).

Mekanismia, jolla 5-FU aiheuttaa sydäntoksisuutta, ei suurelta osin tunneta. Yksi kirjallisuudessa yleisimmistä selityksistä on 5-FU:n aiheuttaman sepelvaltimospasmin kautta (42, 43). Lisäksi 5-FU näytti aiheuttavan sileiden lihassolujen suoraa vasokonstriktiota, jonka osoitettiin olevan proteiinikinaasi C:stä riippuvainen (44). 5-FU:lla hoidetuissa eläinmalleissa on havaittu lisääntynyttä endoteelin trombogeenisuutta, mikä viittaa 5-FU:n toksiseen vaikutukseen endoteelisoluihin (45). Lisäksi on näyttöä suorasta myokardiaalisiin soluihin kohdistuvasta toksisesta vaikutuksesta, sillä 5-FU:n annoksesta ja antotiheydestä riippuen eläinmalleissa aiheutuu erilaista patologiaa; tässä tutkimuksessa yksittäinen bolusannos 5-FU:ta aiheutti massiivisen hemorragisen sydäninfarktin, johon liittyi proksimaalisten sepelvaltimoiden kouristuksia, kun taas toistuvat pienemmät 5-FU:n annokset jäljittelivät toksista sydänlihastulehdusta (46). Lopuksi on esitetty, että 5-FU:n aineenvaihduntatuotteilla olisi merkitystä kardiotoksisuuden patogeneesissä. 5-FU katabolisoituu alfa-fluoro-beta-alaniiniksi ja sen jälkeen fluoroasetaatiksi, joista jälkimmäinen on Krebsin syklin estäjä ja tunnettu kardiotoksinen aine (47). Fluoropyrimidiiniin liittyvällä kardiotoksisuudella ei ole ollut suoraa yhteyttä DYPD-puutokseen, ja pienissä tapaussarjoissa ei ole havaittu DYPD-polymorfismia tutkituissa patenteissa (48). Jälkimmäinen osoittaa, että kardiotoksisuuteen liittyvät mekanismit ovat todennäköisesti riippumattomia DYPD:n toiminnan tasosta.

Raltitreksedi on toinen TYMS:n estäjä, joka voisi mahdollisesti toimia vaihtoehtoisena terapeuttisena lähestymistapana osoitetun fluoropyrimidiiniin liittyvän kardiotoksisuuden yhteydessä. Se on vesiliukoinen molekyyli, joka pääsee soluihin pelkistetyn folaattikantajan (RFC) ja folaattireseptorien (FR) kautta (49). RFC:tä ilmentävät sekä normaalit että syöpäsolut, kun taas jotkin FR:n isoformit ilmentyvät pääasiassa kasvainsoluissa (50, 51). Kun raltitreksedi on päässyt soluun, se polyglutamoituu, mikä johtaa voimakkaampaan TYMS:n estoon ja molekyylin pidempään solunsisäiseen pidättymiseen, mikä mahdollistaa lääkkeen antamisen kolmen viikon välein (52).

Raltitreksedia on verrattu 5-FU:hun useissa kliinisissä tutkimuksissa joko monoterapiana tai yhdistelmänä muiden sytotoksisten aineiden kanssa. Raltitreksedin mediaanielossaoloajan on raportoitu olevan 9,7-10,9 kuukautta, mikä oli verrattavissa 5-FU:n ja leukovorinin monoterapian yhteydessä havaittuun elossaoloaikaan (10-12,7 kuukautta) (53). Lisäksi raltitreksedin ja oksaliplatiinin yhdistelmähoidossa on todettu parempi vasteosuus (45 %) ja samankaltainen kokonaiselossaoloaika (15,6 kuukautta) ja etenemisvapaa elossaoloaika kuin 5-FU-, LV- ja oksaliplatiinikemoterapiassa (FOLFOX) (36 %, 17,2 kuukautta ja 8,7 kuukautta). Kahdessa tutkimuksessa on kuitenkin osoitettu, että 5-FU:lla ja LV:llä on parempi aika etenemiseen verrattuna raltitreksedin monoterapiaan (53, 54).

Raltitreksedi oli hyvin siedetty, ja sen toksisuusprofiili poikkesi 5-FU:n toksisuusprofiilista; siihen liittyi merkittävästi pienempi hematologisen toksisuuden, ripulin ja mukosiitin riski, mutta suurempi kohonneiden transaminaasien ja astenian esiintyvyys. Sydäntapahtumia ei liittynyt raltitreksediin, ja on raportoitu tapauksia, joissa aiemmin 5-FU:n aiheuttamasta kardiotoksisuudesta kärsineiden potilaiden uudelleenkutsuminen raltitreksedillä osoittautui turvalliseksi lähestymistavaksi (53-55).

Johtopäätös

On selvää, että 5-FU:n aiheuttaman toksisuuden taustalla olevien molekulaaristen mekanismien ymmärtämisellä ja niiden tarkemmalla selventämisellä on keskeinen merkitys, kun pyritään tunnistamaan suurentuneesta riskistä kärsivät potilaat ja valitsemaan näille potilaille sopiva vaihtoehtoinen turvallinen hoito. Farmakogenetiikalla odotetaan olevan merkittävä rooli lisääntyneeseen toksisuuteen liittyvien geneettisten polymorfismien tunnistamisessa. Kun otetaan huomioon esimerkki tiopuriinimetyylitransferaasiaktiivisuuden mittaamisesta ennen atsatiopriini- tai 6-merkaptopuriinihoidon aloittamista, on odotettavissa, että tehon ja toksisuuden biomarkkereista saatujen uusien todisteiden perusteella kansainväliset syöpätautien hoitoyhdistykset laativat erityisohjeita, jotka auttavat lääkäreitä räätälöimään kunkin yksilöllisen hoito-ohjelman.

Alaviitteet

  • Tämä artikkeli on vapaasti saatavilla verkossa.

  • Interintäristiriita

    Tekijät ilmoittavat, ettei eturistiriitaa ole.

  • Vastaanotettu 14. tammikuuta 2014.
  • Tarkennus vastaanotettu 20. helmikuuta 2014.
  • Hyväksytty 21. helmikuuta 2014.
  • Copyright© 2014 Kansainvälinen syövänvastainen tutkimuslaitos (Dr. John G. Delinassios), All rights reserved

  1. ↵
    1. Adjei A

    : Katsaus uusien kemoterapia-aineiden farmakologiaan ja kliiniseen aktiivisuuteen paksu- ja peräsuolisyövän hoidossa. Br J Clin Pharmacol 48(3): 265-277, 1999.

  2. ↵
    1. Miwa M,
    2. Ura M,
    3. Nishida M,
    4. Sawada N,
    5. Ishikawa T,
    6. Mori K,
    7. Shimma N,
    8. Umeda I,
    9. Ishitsuka H

    : Uuden oraalisen fluoropyrimidiinikarbamaatin, kapesitabiinin, suunnittelu, joka tuottaa 5-fluorourasiilia selektiivisesti kasvaimissa ihmisen maksa- ja syöpäkudokseen keskittyneiden entsyymien avulla. Eur J Cancer 34(8): 1274-1281,1998.

  3. ↵
    1. Walko CM,
    3. Lindley C

    : Capecitabine: A review. Clin Ther 27(1): 23-44, 2005.

  4. ↵
    1. Blackledge G

    : Syövän hoidon uudet kehityssuunnat uudella tymidylaattisyntaasin estäjällä Raltitreksedillä (”Tomudex”). Br J Cancer 77(Suppl 2): 29-37, 1998.

  5. ↵
    1. Gill S,
    2. Thomas RR,
    3. Goldberg RM

    : Review article: Aliment Pharmacol Ther 18(7): 683-692, 2003.

  6. ↵
    1. Borràs E,
    2. Dotor E,
    3. Arcusa A,
    4. Gamundi MJ,
    5. Hernan I,
    6. de Sousa Dias M,
    7. Mañé B,
    8. Agúndez JA,
    9. Blanca M,
    10. Carballo M

    : Korkean resoluution sulamisanalyysi yhteisestä c.1905+1G>A-mutaatio, joka aiheuttaa dihydropyrimidiinidehydrogenaasin puutoksen ja tappavan 5-fluororasiilimyrkytyksen. Front Genet 3(artikkeli 312): 1-8, 2012.

  7. ↵
    1. Mercier C,
    3. Ciccolini J

    : Dihydropyrimidiinidehydrogenaasin puutoksen profilointi syöpäpotilailla, joille annetaan 5-fluorourasiili/kapesitabiinihoitoa. Clin Colorectal Cancer 6(4): 288-96, 2006.

  8. ↵
    1. Scriver CR,
    2. Beaudet AL,
    3. Sly WS,
    4. Childs B,
    5. Valle D,
    6. Kinzler KW,
    7. Vogelstein B
    1. Webster DR,
    2. Becroft DMO,
    3. van Gennip AH,
    4. Van Kuilenburg ABP

    : Perinnöllinen oroottihappoasiduria ja muut pyrimidiiniaineenvaihdunnan häiriöt. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. Kahdeksas painos. Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Childs B, Valle D, Kinzler KW, Vogelstein B (toim.). McGraw-Hill Book Company, s. 2663-2702, 2001.

  9. ↵
    1. Van Kuilenburg AB,
    2. Baars JW,
    3. Meinsma R,
    4. van Gennip AH

    : Kuolemaan johtava 5-fluororasiilimyrkyllisyys, joka liittyy uuteen mutaatioon dihydropyrimidiinidehydrogenaasigeenissä. Ann Oncol 14(2): 341-342, 2003.

  10. ↵
    1. Saif MW,
    2. Syrigos K,
    3. Mehra R,
    4. Mattison LK,
    6. Diasio RB

    : Dihydropyrimidiinidehydrogenaasin puutos (DYPD) ruoansulatuskanavan maligniteeteissa: Kokemuksia neljän vuoden ajalta. Pakistan J Med Sci Q 23(6): 832-839, 2007.

  11. ↵
    1. Yen JL,
    3. McLeod HL

    : Pitäisikö DYPD-analyysi vaatia ennen fluoropyrimidiinien määräämistä? Eur J Cancer 43(6): 1011-1016, 2007.

  12. ↵
    1. Cubero DI,
    3. Del Giglio A

    : Tegafur-urasiili (UFT) pienempinä annoksina on turvallinen paksusuolen syövän hoidossa potilailla, joilla on osittainen dihydropyrimidiinidehydrogenaasin puutos: A proof of principle. Ther Adv Med Onc 5(1): 93-94, 2013.

  13. ↵
    1. Ciccolini J,
    2. Gross E,
    3. Dahan L,
    4. Lacarelle B,
    6. Mercier C

    : Rutiininomainen dihydropyrimidiinidehydrogenaasin puutostestaus 5-fluororasiiliin liittyvien vakavien toksisuuksien ennakoimiseksi: Hype vai toivo? Clin Colorectal Cancer 9(4): 224-228, 2010.

  14. ↵
    1. Morel A,
    2. Boisdron-Celle M,
    3. Fey L,
    4. Soulie P,
    5. Craipeau MC,
    6. Traore S,
    7. Gamelin E

    : Eri dihydropyrimidiinidehydrogenaasigeenin yhden nukleotidin polymorfismien kliininen merkitys 5-fluorourasiilin sietoon. Mol Cancer Ther 5(11): 2895-2904, 2006.

  15. ↵
    1. Schwab M,
    2. Zanger UM,
    3. Marx C,
    4. Schaeffeler E,
    5. Klein K,
    6. Dippon J,
    7. Kerb R,
    8. Blievernicht J,
    9. Fischer J,
    10. Hofmann U,
    11. Bokemeyer C,
    12. Eichelbaum M

    : Geneettisten ja ei-geneettisten tekijöiden merkitys fluorourasiilihoitoon liittyvässä vakavassa toksisuudessa: A prospective clinical trial by the German 5-FU Toxicity Study Group. J Clin Oncol 26(13): 2131-2138, 2008.

  16. ↵
    1. Saif MW

    : Dihydropyrimidiinidehydrogenaasigeenin (DPYD) polymorfismi kaukasialaisilla ja ei-kaukasialaisilla potilailla, joilla on 5-FU:hun ja kapesitabiiniin liittyvää toksisuutta, DPYD:n täydellistä sekvensointia käyttäen. Cancer Genomics Proteomics 10(2): 89-92, 2010.

  17. ↵
    1. Amstutz U,
    2. Froehlich TK,
    4. Largiadèr CR

    : Dihydropyrimidiinidehydrogenaasigeeni vakavan 5-fluorourasiilitoksisuuden merkittävänä ennustajana. Pharmacogenomics 12(9): 1321-36, 2011.

    1. Wei X,
    2. Elizondo G,
    3. Sapone A,
    4. McLeod HL,
    5. Raunio H,
    6. Fernandez-Salguero P,
    7. Gonzalez FJ

    : Ihmisen dihydropyrimidiinidehydrogenaasigeenin karakterisointi. Genomics 51(3): 391-400, 1998.

  19. ↵
    DPYD dihydropyrimidiinidehydrogenaasi , http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1806.

  20. ↵
    1. Wei X,
    2. McLeod HL,
    3. McMurrough J,
    4. Gonzalez FJ,
    6. Fernandez-Salguero P

    : Dihydropy-rimidiinidehydrogenaasin puutoksen ja 5-fluororasiilin toksisuuden molekulaarinen perusta. J Clin Invest 98(3): 610-615, 1996.

  21. ↵
    1. Raida M,
    2. Schwabe W,
    3. Häusler P,
    4. Van Kuilenburg AB,
    5. Van Gennip AH,
    6. Behnke D,
    7. Höffken K

    : Yhteisen pistemutaation esiintyvyys dihydropyrimidiinidehydrogenaasigeenissä intronin 14 5′ splice-luovuttajakohdassa potilailla, joilla on vaikea 5-FU:n aiheuttama toksisuus, verrattuna kontrolleihin. Clin Cancer Res 7(9): 2832-2839, 2001.

  22. ↵
    1. Van Kuilenburg ABP

    : Dihydropyrimidiinidehydrogenaasi ja 5-fluorourasiilin teho ja toksisuus. Eur J Cancer 40(7): 939-950, 2004.

  23. ↵
    1. Ezzeldin H,
    2. Johnson MR,
    3. Okamoto Y,
    4. Diasio R

    : Denaturoiva korkean suorituskyvyn nestekromatografia-analyysi DPYD-geenistä potilailla, joilla on kuolemaan johtava 5-Fluorourasiilin toksisuus. Clin. Cancer Res 9(8): 3021-3028, 2003.

  24. ↵
    1. Johnson MR,
    2. Wang K,
    3. Diasio RB

    : Uudesta yhdistelmäheterotsygoottisesta genotyypistä johtuva syvä dihydropyrimidiinidehydrogenaasin puutos. Clin Cancer Res 8(3): 768-774, 2002.

  25. ↵
    1. Collie-Duguid ESR,
    2. Etienne MC,
    3. Milano G,
    4. McLeod HL

    : Tuntemattomat DPYD-alleelivariantit eivät selitä syöpäpotilailla esiintyvää DYPD:n puutosta. Pharmacogenetics 10(3): 217-223, 2000.

  26. ↵
    1. Ezzeldin HH,
    2. Lee AM,
    3. Mattison LK,
    4. Diasio RB

    : DPYD:n promoottorin metylaatio: Vaihtoehtoinen mekanismi dihydropyrimidiinidehydrogenaasin puutteelle syöpäpotilailla. Clin Cancer Res 11(24 Pt 1): 8699-8705, 2005.

    1. Savva-Bordalo J,
    2. Ramalho-Carvalho J,
    3. Pinheiro M,
    4. Costa VL,
    5. Rodrigues A,
    6. Dias PC,
    7. Veiga I,
    8. Machado M,
    9. Teixeira MR,
    10. Henrique R,
    11. Jerónimo C

    : DPYD:n promoottorimetylaatio ja suuret intrageniset uudelleenjärjestelyt eivät liity vakavaan toksisuuteen 5-fluorourasiilipohjaiselle kemoterapialle ruoansulatuskanavan syöpäpotilailla. BMC Cancer 10: 470, 2010.

  28. ↵
    1. Amstutz U,
    2. Farese S,
    3. Aebi S,
    4. Largiader CR

    : DPYD:n promoottorialueen hypermetyloituminen ei ole vakavan toksisuuden pääasiallinen ennustetekijä 5-fluorourasiiliin perustuvassa solunsalpaajahoidossa. J Exp Clin Cancer Res 27: 54, 2008.

  29. ↵
    1. van Kuilenburg AB,
    2. Meijer J,
    3. Mul AN,
    4. Meinsma R,
    5. Schmid V,
    6. Dobritzsch D,
    7. Hennekam RC,
    8. Mannens MM,
    9. Kiechle M,
    10. Etienne-Grimaldi MC,
    11. Klümpen HJ,
    12. Maring JG,
    13. Derleyn VA,
    14. Maartense E,
    15. Milano G,
    16. Vijzelaar R,
    17. Gross E

    : Dihydropyrimidiinidehydrogenaasigeenin pre-mRNA:n splikointiin vaikuttavat intrageniset deleetiot ja syvä introninen mutaatio uusina 5-fluorourasiilin toksisuutta aiheuttavina mekanismeina. Hum Genet 128(5): 529-538, 2010.

  30. ↵
    1. Largillier R,
    2. Etienne-Grimaldi MC,
    3. Formento JL,
    4. Ciccolini J,
    5. Nebbia JF,
    6. Ginot A,
    7. Francoual M,
    8. Renée N,
    9. Ferrero JM,
    10. Foa C,
    11. Namer M,
    12. Lacarelle B,
    13. Milano G

    : Kapesitabiinin farmakogenetiikka pitkälle edennyttä rintasyöpää sairastavilla potilailla. Clin Cancer Res 12(18): 5496-5502, 2006.

  31. ↵
    1. Kristensen MH,
    2. Pedersen PL,
    4. Melsen GV

    : Dihydropyrimidiinidehydrogenaasi-, metyleenitetrahydrofolaattireduktaasi- ja tymidylaattisyntaasigeenien variantit ennustavat 5-fluorourasiilin varhaista toksisuutta kolorektaalisyöpäpotilailla. J Int Med Res 38(3): 870-83, 2010.

  32. ↵
    1. Ciccolini J,
    2. Mercier C,
    3. Evrard A,
    4. Dahan L,
    5. Boyer JC,
    6. Duffaud F,
    7. Richard K,
    8. Blanquicett C,
    9. Milano G,
    10. Blesius A,
    11. Durand A,
    12. Seitz JF,
    13. Favre R,
    14. Lacarelle B

    : Nopea ja edullinen menetelmä fluorourasiilin ja fluorourasiilipohjaisen kemoterapian vakavan toksisuuden ennakoimiseksi. Ther Drug Monit 28: 678-685, 2006.

  33. ↵
    1. Carmichael J,
    2. Popiela T,
    3. Radstone D,
    4. Falk S,
    5. Borner M,
    6. Oza A,
    7. Skovsgaard T,
    8. Munier S,
    9. Martin C

    : Satunnaistettu vertaileva tutkimus tegafurin/urasiilin ja suun kautta otettavan leukovorinin käytöstä verrattuna parenteraaliseen fluorourasiiliin ja leukovoriniin potilailla, joilla on aiemmin hoitamaton metastaattinen paksusuolen ja peräsuolen syöpä. J Clin Oncol 20(17): 3617-3627, 2002.

  34. ↵
    1. Douillard JY,
    2. Hoff PM,
    3. Skillings JR,
    4. Eisenberg P,
    5. Davidson N,
    6. Harper P,
    7. Vincent MD,
    8. Lembersky BC,
    9. Thompson S,
    10. Maniero A,
    11. Benner SE

    : Monikeskustutkimus vaiheen III urasiili/tegafur ja suun kautta otettava leukovorin verrattuna fluorourasiiliin ja leukovoriniin potilailla, joilla on aiemmin hoitamaton metastaattinen paksusuolen ja peräsuolen syöpä. J Clin Oncol 20(17): 3605-3616, 2002.

  35. ↵
    1. Deenen MJ,
    2. Cats A,
    3. Beijnen JH,
    4. Schellens JH

    : Vakioannoksinen tegafur-urasiili (UFT) ei ole turvallinen vaihtoehto osittaista dihydropyrimidiinidehydrogenaasia puutteellisesti käyttäville potilaille. Ther Adv Med Oncol 5(1): 91-92, 2013.

  36. ↵
    1. Cubero DI,
    2. Cruz FM,
    3. Santi P,
    4. Silva ID,
    5. Del Giglio A

    : Tegafur-urasiili on turvallinen vaihtoehto kolorektaalisyövän hoidossa potilailla, joilla on osittainen dihydropyrimidiinidehydrogenaasin puutos: A proof of principle. Ther Adv Med Oncol 4(4): 167-172, 2012.

  37. ↵
    1. Kelly C,
    2. Bhuva N,
    3. Harrison M,
    4. Buckley A,
    5. Saunders M

    : Raltitreksedin käyttö 5-fluorourasiilin ja kapesitabiinin vaihtoehtona syöpäpotilailla, joilla on sydänhistoria. Eur J Cancer 49(10): 2303-2310, 2013.

  38. ↵
    1. Wacker A,
    2. Lersch C,
    3. Scherpinski U,
    4. Reindl L,
    5. Seyfarth M

    : Angina pectoriksen runsas ilmaantuvuus 5-fluorourasiililla hoidetuilla potilailla: Suunniteltu seurantatutkimus, johon osallistui 102 potilasta. Oncology 65: 108-112, 2003.

  39. ↵
    1. Saif MW,
    2. Shah MM,
    3. Shah AR

    : Fluoropyrimidiiniin liittyvä kardiotoksisuus: Revisited. Expert Opin Drug Saf 8(2): 191-202, 2009.

  40. ↵
    1. Sorrentino MF,
    2. Kim J,
    3. Foderaro AE,
    5. Truesdell AG

    : 5-fluororasiilin indusoima kardiotoksisuus: Kirjallisuuden katsaus. Cardiol J 19(5): 453-458, 2012.

  41. ↵
    1. Meydan N,
    2. Kundak I,
    3. Yavuzsen T,
    4. Oztop I,
    5. Barutca S,
    6. Yilmaz U,
    7. Alakavuklar MN

    : Kardiotoksisuus de Gramontin hoidossa: esiintyvyys, kliiniset ominaisuudet ja pitkäaikaisseuranta. Jpn J Clin Oncol 35(5): 265-270, 2005.

  42. ↵
    1. Connolly S,
    2. Scott P,
    3. Cochrane D,
    4. Harte R

    : Tapausseloste 5-fluorourasiilin aiheuttamasta sepelvaltimovasospasmista. Ulster Med J 79(3): 135-136, 2010.

  43. ↵
    1. Tsiamis E,
    2. Synetos A,
    3. Stefanadis C

    : Kapesitabiini voi aiheuttaa sepelvaltimovasospasmia. Hellenic J Cardiol 53(4): 320-323, 2012.

  44. ↵
    1. Mosseri M,
    2. Fingert HJ,
    3. Varticovski L,
    4. Chokshi S,
    5. Isner JM

    : In vitro näyttöä siitä, että 5-fluorourasiilin kemoterapian aiheuttama sydänlihasiskemia johtuu proteiinikinaasi C:n välittämästä verisuonten sileän lihaksen vasokonstriktiosta. Cancer Res 53(13): 3028-3033, 1993.

  45. ↵
    1. Cwikiel M,
    2. Eskilsson J,
    3. Wieslander JB,
    4. Stjernquist U,
    5. Albertsson M

    : Endoteelin ulkonäkö pienissä valtimoissa 5-fluorourasiilihoidon jälkeen. Elektronimikroskooppinen tutkimus myöhäisvaikutuksista kaneilla. Scanning Microsc 10(3): 805-818, 1996.

  46. ↵
    1. Tsibiribi P,
    2. Bui-Xuan C,
    3. Bui-Xuan B,
    4. Bui-Xuan B,
    5. Lombard-Bohas C,
    6. Duperret S,
    7. Belkhiria M,
    8. Tabib A,
    9. Maujean G,
    10. Descotes J,
    11. Timour Q

    : 5-fluorourasiilin aiheuttamat sydänvauriot kanissa. Hum Exp Toxicol 25(6): 305-309, 2006.

  47. ↵
    1. Matsubara I,
    2. Kamiya J,
    4. Imai S

    : 5-fluorourasiilin kardiotoksiset vaikutukset marsulla. Jpn J Pharmacol 30(6): 871-879, 1980.

  48. ↵
    1. Saif MW,
    2. Garcon MC,
    3. Rodriguez G,
    4. Rodriguez T

    : Bolus 5-fluorourasiili vaihtoehtona potilailla, joilla on infuusio- 5-fluorourasiilin ja kapesitabiinin aiheuttamaa kardiotoksisuutta: Tapaussarja. In Vivo 27(4): 531-534, 2013.

  49. ↵
    1. Zhao R,
    3. Matherly LH,
    5. Goldman ID

    : Membrane transporters, and folate homeostasis: intestinal absorption and transport into systemic compartments and tissues (Membraanikuljettajat ja folaatin homeostaasi: intestinaalinen imeytyminen ja kulkeutuminen systeemisiin osastoihin ja kudoksiin), Expert Rev Mol Med 11: e4, 2009.

  50. ↵
    1. Whetstine JR,
    2. Flatley RM,
    4. Matherly LH

    : Ihmisen pelkistyneen folaattikantajageenin ilmentyminen on ubiquitously and differentially expressed in normal human tissues: Identification of seven non-coding exons and characterization of a novel promoter. Biochem J 367(Pt 3): 629-640, 2002.

  51. ↵
    1. Ross JF,
    2. Chaudhuri PK,
    4. Ratnam M

    : Folaattireseptorin isoformien erilainen säätely normaaleissa ja pahanlaatuisissa kudoksissa in vivo ja vakiintuneissa solulinjoissa. Fysiologiset ja kliiniset vaikutukset. Cancer 73(9): 2432-2443, 1994.

  52. ↵
    1. Hagner N,
    3. Joerger M

    : Syövän kemoterapia: Foliinihapon synteesin kohdistaminen. Cancer Manag Res 2: 293-301, 2010.

  53. ↵
    1. Van Cutsem E,
    2. Cunningham D,
    3. Maroun J,
    4. Cervantes A,
    6. Glimelius B

    : Raltitreksedin kliininen nykytilanne ja tulevaisuuden suuntaviivat. Ann Oncol 13(4): 513-522, 2002.

  54. ↵
    1. Gravalos C,
    2. Salut A,
    3. García-Girón C,
    4. García-Carbonero R,
    5. León AI,
    6. Sevilla I,
    7. Maurel J,
    8. Esteban B,
    9. García-Rico E,
    10. Murias A,
    11. Cortés-Funes H

    : Satunnaistettu vaiheen II tutkimus, jossa verrataan oksaliplatiinia sekä 5-FU:ta ja leukovorinia (FOLFOX4) raltitreksediin sekä oksaliplatiiniin pitkälle edenneen paksu- ja peräsuolisyövän ensilinjan kemoterapiana. Clin Transl Oncol 14(8): 606-612, 2012.

  55. ↵
    1. Köhne CH,
    2. Thuss-Patience P,
    3. Friedrich M,
    4. Daniel PT,
    5. Kretzschmar A,
    6. Benter T,
    7. Bauer B,
    8. Dietz R,
    9. Dörken B

    : Raltitreksedi (tomudex): vaihtoehtoinen lääke potilaille, joilla on paksusuolen syöpä ja 5-fluorourasiiliin liittyvä kardiotoksisuus. Br J Cancer 77(6): 973-977, 1998.

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.