Nelifaktorinen protrombiinikompleksikonsentraatti K-vitamiiniantagonistien kiireelliseen kumoamiseen potilailla, joilla on vakava verenvuoto

K-vitamiiniantagonisteja (VKA:t), kuten varfariinia, käytetään laajalti valtimo- ja laskimoveritulppien ennaltaehkäisyyn ja hoitoon. Vaikka suun kautta tai suonensisäisesti annettavaa K-vitamiinia ja tuoretta pakastettua plasmaa käytetään usein varfariinin antikoagulanttivaikutusten kumoamiseksi potilailla, joilla on verenvuotoja, tähän lähestymistapaan liittyy merkittäviä rajoituksia. Hemostaasin palauttaminen K-vitamiinilla perustuu K-vitamiinista riippuvaisten prokoagulanttiproteiinien, tekijöiden II (protrombiini), VII, IX ja X, maksan synteesiin, joka kestää >6 tuntia. Tuore pakasteplasma on välitön lähde K-vitamiinista riippuvaisille toiminnallisille hyytymisproteiineille, mutta kansainvälisen normalisoidun suhdeluvun (INR) normalisoimiseksi tarvitaan usein suuria määriä. Tämä voi olla ongelmallista, koska veriryhmän yhteensovittaminen sekä tuoreen pakasteplasman sulattaminen ja infuusio vievät aikaa, ja suuret tilavuudet voivat johtaa nesteen ylikuormitukseen erityisesti potilailla, joiden sydän- tai munuaistoiminta on heikentynyt.

Artikkeli ks. s. 1234

Protrombiinikompleksikonsentraatti (PCC) tarjoaa vaihtoehdon tuoreelle pakasteplasmalle VKA:n aiheuttaman hyytymispatologian kumoamiseksi (taulukko). Alun perin tekijä IX:n lähteeksi hemofilia B -potilaiden hoitoon kehitetty 3-faktorinen PCC sisältää tekijöitä II, IX ja X, mutta vain vähän tai ei lainkaan tekijää VII. Toisin kuin 3-faktorinen PCC, 4-faktorinen PCC sisältää myös merkittäviä määriä tekijää VII. Sekä 3- että 4-faktorinen PCC sisältävät proteiini C:tä ja proteiini S:ää, ja jotkut saattavat sisältää myös pieniä määriä hepariinia, jota lisätään hyytymisproteiinien aktivoitumisen estämiseksi.

PCC:ssä on K-vitamiinista riippuvaisia hyytymisproteiineja lyofilisoidussa muodossa, ja se voidaan säilyttää huoneenlämmössä useita vuosia. Sulattamista tai veriryhmän yhteensovittamista ei tarvita, ja kun PCC on palautettu pieneen määrään steriiliä vettä (20-40 ml), se voidaan antaa nopeasti ilman nesteen ylikuormituksen riskiä. Muita PCC:n etuja tuoreeseen pakasteplasmaan verrattuna ovat muun muassa vähäinen riski virusten siirtymisestä ja verensiirtoon liittyvästä akuutista keuhkovauriosta.1 PCC:n mahdollisia haittoja ovat korkeammat kustannukset tuoreeseen pakasteplasmaan verrattuna ja pieni tromboembolisten komplikaatioiden riski.2 Sekä plasma että PCC edellyttävät K-vitamiinin samanaikaista antoa varfariinin pysyvää kumoamista varten, koska K-vitamiinista riippuvaisen keskeisen hyytymistekijän, tekijä VII:n, puoliintumisaika on vain 6-8 tuntia, kun taas varfariinin puoliintumisaika on useita päiviä.

Nykyaikaisissa ohjeissa suositellaan nelitekijäistä PCC:tä tilanteisiin, joissa VKA:n aiheuttama hyytymishäiriö on saatava nopeasti kumottua, kuten kiireellistä leikkausta vaativilla potilailla tai potilailla, joilla on henkeä uhkaava verenvuoto1,3 .-5 Jos 4-faktorista PCC:tä ei ole saatavilla, voidaan käyttää 3-faktorista PCC:tä, ja jotkut lääkärit täydentävät sitä tuoreella pakasteplasmalla tai pienillä määrillä rekombinanttiaktivoitua tekijää VII (tekijä VIIa) tekijä VII:n lähteenä. Aktivoimatonta PCC:tä pidetään parempana kuin aktivoitua PCC:tä, joka sisältää tekijää VIIa sekä tekijöitä II, IX ja X, tai rekombinantti-tekijää VIIa, koska tromboembolisten tapahtumien riski on todennäköisesti pienempi aktivoimattomilla tuotteilla.6,7 Lisäksi rekombinantti-tekijä VIIa korvaa vain yhden neljästä K-vitamiinista riippuvaisesta prokoagulanttivalkuaisesta proteiinista.

Mitä näyttöä on saatu PCC:n käytöstä VKA:n aiheuttaman hyytymispoikkeavuuden kumoamiseen? Kaksi pientä satunnaistettua, kontrolloitua tutkimusta, joihin osallistui <60 potilasta, viittasivat siihen, että PCC kumoaa VKA:n aiheuttaman koagulopatian nopeammin kuin K-vitamiini tai tuore jäädytetty plasma, mutta niiden teho ei riittänyt osoittamaan kliinisten tulosten paranemista.8,9 Näin ollen tähän asti suurin osa PCC:n käyttöä VKA:n kumoamiseen tukevasta näytöstä on peräisin havainnointitutkimuksista.2,10-13 Tässä Circulation-lehden numerossa Sarode ja muut14 raportoivat tulokset vaiheen III avoimesta, satunnaistetusta, kontrolloidusta, satunnaistetusta ja kontrolloidusta tutkimuksesta, jossa verrattiin 4-faktorista PCC:tä ja tuorepakastettua plasmaa VKA:n aiheuttaman hyytymishäiriön kiireellisessä kumoamisessa 216:lla akuutista verenvuodosta kärsivällä potilaalla. Huolimatta vaatimattomasta otoskooksi ja siitä, että tutkimukseen osallistui 69 keskusta Yhdysvalloissa ja Itä-Euroopassa, tutkimus kesti >2 vuotta.15 Kaikki potilaat saivat K-vitamiinia suonensisäisesti, ja PCC:n annokset ja infusoitujen plasmayksiköiden määrä laskettiin yksilöllisen ruumiinpainon ja lähtötilanteen INR-arvojen perusteella. Yli 60 %:lla potilaista esiintyi ruoansulatuskanavan tai muita ei-näkyviä verenvuotokohtia, ja >10 %:lla oli kallonsisäinen verenvuoto. Toissijaiset päätetapahtumat olivat hemostaattisen vasteen tehokkuus 24 tunnin aikana tutkimushoidon aloittamisesta ja niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat INR-arvon ≤1,3 30 minuutin kuluessa tutkimusinfuusion päättymisestä. Tulokset arvioi riippumattomasti asiantuntijakomitea, joka oli sokea hoidon kohdentamiselle.

PCC:n antamisen mediaanikesto oli 17 minuuttia verrattuna 148 minuuttiin tuoreen pakasteplasman saaneilla, ja vastaavat infuusiomäärät olivat 99,4 ja 813,5 ml. Niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat tehokkaan hemostaasin 24 tunnin kuluessa, oli samanlainen kahdessa hoitoryhmässä (72,4 % vs. 65,4 %; noninferiority P=0,0045). Niiden potilaiden osuus PCC-ryhmässä, jotka saavuttivat INR-arvon ≤1,3 30 minuutin kuluessa infuusion päättymisestä, oli 62,2 %, mikä oli alhaisempi kuin aiemmassa havainnointitutkimuksessa, jossa käytettiin samaa PCC-protokollaa11 , havaittu 93,0 %, mutta silti huomattavasti korkeampi kuin plasmaryhmässä havaittu 9,6 %; ero säilyi ilmeisenä 24 tunnin kuluttua. Niiden potilaiden alaryhmässä, joilla oli näkyvää verenvuotoa tai tuki- ja liikuntaelinten verenvuotoa, 82,6 % PCC:tä saaneista saavutti tehokkaan hemostaasin neljässä tunnissa verrattuna 50,0 %:iin plasmaryhmässä (P=0,02). PCC:n ja tuoreen pakasteplasman turvallisuusprofiilit olivat vertailukelpoisia, samoin tromboembolisten tapahtumien määrä (7,8 % ja 6,4 %), siirrettyjen pakattujen punasolujen keskimääräinen määrä (1,4 ja 1,2) ja sairaalassaoloajan mediaanipituus. PCC-ryhmään kuuluvilla potilailla oli vähemmän hoitoon liittyviä haittavaikutuksia kuin plasmaa saaneilla (9,7 % ja 21,1 %). Kuolemantapauksia oli 10 PCC-ryhmässä ja 5 ryhmässä, jossa annettiin tuorepakastettua plasmaa, mutta vain yhden kuolemantapauksen katsottiin liittyvän hoitoon.

Mitkä ovat Saroden ym.14 tutkimuksen vaikutukset kliiniseen käytäntöön? Ensinnäkin havainto INR-arvon nopeammasta kääntymisestä 4-faktorisella PCC:llä kuin plasmalla antaa lisätukea ohjeelle, jonka mukaan PCC:tä suositaan tuoreen pakasteplasman sijasta potilailla, jotka tarvitsevat kiireellistä VKA:n aiheuttaman koagulopatian kumoamista.1,3,3-5 Vaikka 4-faktorisella PCC:llä saavutettu nopeampi antikoagulaation kumoaminen ei johtanut tehokkaampaan hemostaasiin 24 tunnin kohdalla tai kliinisten tulosten yleiseen paranemiseen, hemostaattinen paraneminen niiden potilaiden alaryhmässä, joilla oli tuki- ja liikuntaelimistön verenvuotoja tai avoimia verenvuotoja, ja nesteen ylikuormituksen vähäisempi esiintyvyys tukevat tätä päätelmää. Tämän suosituksen mukaisesti Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto myönsi luvan Kcentralle (CSL Behring), joka on Saroden ja muiden14 tutkimuksessa käytetty nelitekijäinen PCC-valmiste varfariiniin liittyvän koagulopatian kiireelliseen kumoamiseen potilailla, joilla on akuutti suuri verenvuoto.16

Toisekseen tromboembolisten tapahtumien 7-8 %:n kokonaisosuus ja tässä tutkimuksessa raportoitu hoitoon liittyvän tromboembolian 3-4 %:n osuus korostavat PCC:n asianmukaisen käytön tärkeyttä potilailla, joilla on VKA:han liittyvä koagulopatia. Vaikka suoraa näyttöä siitä, että PCC tai tuore pakasteplasma aiheuttaisi tromboosin, ei ole, on olemassa huomattavaa näyttöä siitä, että antitromboottisen hoidon peruuttamiseen riskipotilailla liittyy tromboemboliatapahtumien lisääntyminen. Näin ollen vaikuttaa järkevältä rajoittaa PCC:n tai tuoreen pakasteplasman käyttö potilaisiin, joilla on suuri tai henkeä uhkaava verenvuoto tai jotka tarvitsevat kiireellistä leikkausta.

Mitkä ovat ratkaisemattomia kysymyksiä? Ensinnäkin optimaalinen PCC-annos VKA:n aiheuttaman koagulopatian kumoamiseksi on edelleen epävarma.17 Vaikka Sarode ja muut14 antoivat 4-faktorista PCC:tä annoksina 25-50 IU tekijää IX ruumiinpainokiloa kohti, 30 minuuttia lääkkeen infuusion jälkeen 37,8 %:lla potilaista INR-arvot olivat edelleen >1,3. On epävarmaa, olisivatko suuremmat PCC-annokset johtaneet INR:n korjaantumiseen suuremmalla osalla potilaista. Tulokset kahdesta äskettäin valmistuneesta mutta vielä julkaisemattomasta tutkimuksesta, joissa verrataan 4-faktorista PCC:tä ja plasmaa VKA:n aiheuttaman koagulopatian kumoamiseksi potilailla, jotka tarvitsevat kiireellistä leikkausta tai invasiivisia toimenpiteitä (Clinical Trial Registration NCT00618098 ja NCT00803101), voivat auttaa selventämään tätä kysymystä.

Toiseksi meidän on vielä saatava selville, parantavatko PCC:n vaikutukset kliinisiin tuloksiin potilailla, joilla on VKA:n aiheuttama koagulopatia ja jotka kärsivät vakavista verenvuodoista. Tällä hetkellä saatavilla olevat tiedot rajoittuvat havainnointitutkimuksiin, joihin liittyy sekoittavia tekijöitä ja jotka eivät anna luotettavaa näyttöä tehosta tai turvallisuudesta, sekä pieniin satunnaistettuihin tutkimuksiin.

Saroden ym.14 tutkimuksella on tärkeitä seurauksia tulevaa tutkimusta varten. Useiden uusien oraalisten antikoagulanttien käyttöönotto VKA:n vaihtoehtoina on kiinnittänyt huomiota siihen, että tarvitaan tehokkaita käänteislääkkeitä, jotta voidaan hoitaa potilaita, joilla on suuri verenvuoto tai jotka tarvitsevat kiireellistä leikkausta tai toimenpidettä. Sekä dabigatraanille että suun kautta otettaville tekijä Xa:n estäjille on kehitetty erityisiä vastalääkkeitä, mutta niiden tehoa ja turvallisuutta ei ole vielä osoitettu.18,19 Käänteislääkkeitä koskevat tutkimukset potilailla, joilla on vakavia verenvuotoja, ovat haastavia, koska suostumusta voi olla vaikea saada vaaditussa ajassa näiltä potilailta, ja tämä seikka on todennäköisesti vaikuttanut siihen, että Saroden ym. tutkimuksen rekrytointi oli hidasta.14 Ihannetapauksessa käänteislääkkeillä tehdyissä tutkimuksissa olisi määritettävä, johtaako hoito hyytymistestien nopeampaan normalisoitumiseen, mutta myös arvioitava, parantaako tämä puolestaan kliinisiä tuloksia. Kliinisten tulosten paranemisen osoittamiseksi tarvitaan laajoja kliinisiä tutkimuksia. Tällaisia tutkimuksia ei ole vielä tehty potilailla, joilla on VKA:n aiheuttamia verenvuotoja, ja on vielä epätodennäköisempää, että niitä tehtäisiin potilailla, jotka käyttävät uusia suun kautta otettavia antikoagulantteja, koska näihin lääkkeisiin liittyy vähemmän verenvuotoja, erityisesti kallonsisäisiä verenvuotoja, kuin varfariiniin.

Johtopäätöksenä voidaan todeta, että Saroden ym.14 tutkimus on ensimmäinen tiukasti suunniteltu, huolellisesti toteutettu, satunnaistettu ja kontrolloitu tutkimus, joka osoittaa, että 4-faktorinen PCC normalisoi INR-arvoa nopeammin kuin tuore pakastettu plasma varfariinihoitoisilla potilailla, joilla on akuutti verenvuoto. Lisäksi tutkimuksessa osoitetaan, että hemostaasi paranee PCC:n avulla tällaisten potilaiden osajoukossa. Nämä tulokset tukevat entisestään nykyisiä ohjeita, joiden mukaan VKA:n aiheuttaman hyytymishäiriön hoidossa käytetään mieluummin 4-faktorista PCC:tä kuin tuorepakastettua plasmaa potilailla, joilla on suuri tai hengenvaarallinen verenvuoto. Tämä tutkimus tarjoaa myös puitteet käänteislääkkeiden tulevalle arvioinnille potilailla, joita hoidetaan uusilla suun kautta otettavilla antikoagulanteilla.

Footnotes