Epileptische aanvallen zijn er in verschillende varianten. De meesten zijn bekend met tonisch-clonische aanvallen, die worden gekenmerkt door grote stuiptrekkingen. Verschillende vormen van epilepsie bij kinderen worden echter gekenmerkt door afwezigheidsaanvallen, waarbij kinderen een wijdverspreide grillige hersenactiviteit ervaren die hen gedurende een aantal seconden bewusteloos maakt, maar zonder dat er sprake is van stuiptrekkingen. Afwezigheids aanvallen worden geassocieerd met spike-golf ontladingen (SWDs) – onregelmatige hersenactiviteit die kan worden geregistreerd op elektrocorticogrammen. Hoewel er enkele medicijnen beschikbaar zijn, zal een beter begrip van hoe deze soorten aanvallen in de hersenen beginnen, leiden tot de ontwikkeling van betere therapieën.
Omdat kinderen met deze soorten epilepsie vaak mutaties in de STXBP1 of SCN2A genen hebben, hebben wetenschappers muismodellen van deze kinderepilepsieën gecreëerd door deze genen te muteren. Voor beide genen creëerde het team van het RIKEN CBS muizen met één normaal gen en één gemuteerd gen – een conditie die haplodeficiëntie wordt genoemd, wat anders is dan een volledige knock-out. Nadat ze hadden vastgesteld dat hun muizen aanvallen van afwezigheid ervoeren, zoals blijkt uit SWD’s over de somatosensorische cortex, voerden ze een reeks experimenten uit om te bepalen hoe deze werden veroorzaakt.
SWD’s kunnen worden geblokkeerd door geneesmiddelen die neuronen remmen elkaar op te winden. De wetenschappers injecteerden een neuronale remmer in verschillende hersengebieden in de hoop te vinden welke in verband stonden met de aanvallen. Zij vonden drie gebieden: de somatosensorische cortex, de thalamus, en een deel van het striatum onder de cortex. Hoewel velen hebben gedacht dat de thalamus en de somatosensorische cortex de primaire bronnen zijn voor absence aanvallen, toonden verdere experimenten aan dat het gebied dat cruciaal is voor het triggeren van de aanvallen zich eigenlijk in het striatum bevond.
Nadat ze hadden ontdekt dat het injecteren van een neuron-exciterende drug alleen in het striatale gebied van de modelmuizen op betrouwbare wijze SWDs induceerde, creëerden ze muizen met mutaties die beperkt waren tot alleen neuronen in de somatosensorische cortex die verbonden waren met het striatum. Deze muizen vertoonden dezelfde SWDs, wat betekent dat de absence-aanvallen werden uitgelokt door defecte signalen die in het striatum aankwamen. Een aanvullend experiment toonde aan dat het probleem ontstond omdat de transmissie specifiek naar snel-sprekende interneuronen in het striatum te zwak was.
Deze bevindingen waren enigszins onverwacht. Zoals Yamakawa uitlegt, “hoewel lang is aangenomen dat het cortico-thalamische circuit de enige en exclusieve oorzakelijke bron is voor absence epilepsie, toonden wij aan dat het in feite wordt veroorzaakt door een verminderde cortico-striatale excitatoire transmissie. Dit zou een paradigmaverschuiving kunnen betekenen voor het onderzoek naar epilepsie.”
Omdat een effectieve therapie voor epilepsie afhangt van het begrip van de precieze mechanismen waardoor aanvallen worden opgewekt, zullen deze bevindingen de ontwikkeling van geneesmiddelen in nieuwe richtingen sturen die effectiever zouden kunnen blijken dan de huidige behandelingen.