Extrapolatie naar de mens
Blaaskanker is overwegend een ziekte van blanke mannen die in verband wordt gebracht met een aantal risicofactoren, met name matig tot zwaar roken en beroepsmatige blootstelling aan aromatische aminen zoals 2-naftylamine, 4-aminobifenyl, benzidine, 4,4-methyleen bis(2-chlooraniline) en O-toluïdine.471,472 Er is ook een verband met urineweglithiasis en chronische infecties, vooral in regio’s waar besmettingen met Schistosoma haematobium veel voorkomen.
Andere factoren zijn ioniserende straling en misbruik van fenacetine bevattende pijnstillers. Hoewel de toediening van alkylerende agentia voor de behandeling van kwaadaardige aandoeningen het risico op de ontwikkeling van nieuwe kankers verhoogt, is alleen het gebruik van cyclofosfamide in verband gebracht met een toename van de frequentie van blaasneoplasie bij de mens. Dit is gerelateerd aan de cumulatieve dosis.473,474
Cyclofosfamide is in staat gebleken blaasneoplasie te induceren bij laboratoriumdieren. Bij met cyclofosfamide behandelde Sprague-Dawley-ratten is een dosisafhankelijke toename van overgangscelcarcinomen aangetoond.457 In deze studie bleken mannetjes gevoeliger te zijn voor de ontwikkeling van blaasneoplasma’s dan wijfjes. De gebruikte doses waren vrij laag en vergelijkbaar met die welke worden gebruikt bij de behandeling van kanker bij de mens en wellicht om deze reden waren de inductieperioden vrij lang voor een genotoxische stof, variërend van ongeveer 18 maanden tot 2 jaar.
Waar cyclofosfamide een voorbeeld is van door genotoxische middelen geïnduceerde blaasneoplasie die zowel bij kankerpatiënten als bij proefdieren voorkomt, is van een breed scala van niet-genotoxische agentia alsmede van een aantal fysische factoren aangetoond dat zij overgangsceltumoren in de knaagdierblaas veroorzaken of daartoe predisponeren, maar niet in de menselijke blaas. Van ten minste 70 chemische stoffen is aangetoond dat zij in modellen van blaascarcinogenese bij knaagdieren een bevorderende werking hebben.475 Hiertoe behoren een aantal natrium- en kaliumzouten, natriumsaccharine en andere chemische stoffen die blaasstenen kunnen veroorzaken indien zij gedurende langere tijd worden toegediend. Bovendien is van veel van deze chemicaliën aangetoond dat zij in langdurige studies zonder voorafgaande inenting urotheliale neoplasie in de blaas van knaagdieren induceren.429,476 Van geen van de laatstgenoemde niet-genotoxische middelen is vastgesteld dat zij carcinogeen zijn voor de blaas van de mens. Het precieze mechanisme of de precieze mechanismen die hierbij betrokken zijn, zijn niet volledig opgehelderd, hoewel is gepostuleerd dat deze agentia de urotheliale celproliferatie verhogen door fysische factoren zoals hoge urine pH of veranderingen in de natriumionenconcentratie, microkristallurie of andere vaste neerslag evenals blaasverwijding.416,476
Transitiecelneoplasma’s bij knaagdieren worden duidelijk in verband gebracht met de aanwezigheid van blaasstenen of andere vreemde materialen in het blaaslumen. Een nauw verband tussen de aanwezigheid van calculi en langdurige hyperplasie met de ontwikkeling van blaasneoplasie is vastgesteld in een aantal knaagdiermodellen. Zo ontwikkelen rattenstammen, met name BN/Bi Rij en DA/Han ratten, met een hoge spontane incidentie van blaasneoplasma’s, deze pas na langere perioden in combinatie met een hoge prevalentie van blaasstenen.462 Meer dan 40 jaar geleden toonden Weil en collega’s aan dat urotheliale neoplasma’s, geïnduceerd bij ratten die met diethyleenglycol waren behandeld, nauw samenhingen met blaasstenen en dat, als de stenen werden verwijderd, gewassen en opnieuw in de blaas van jonge ratten geïmplanteerd, er ook overgangstumoren ontstonden.477 Andere onderzoekers hebben soortgelijke effecten aangetoond bij muizen met blazen die waren geïmplanteerd met vreemde lichamen van verschillende soorten, waaronder cholesterol en paraffinewas.449,451 Hoewel ratten die werden behandeld met 4-ethylsulfonynaftaleen-1-sulfonamide een hoge incidentie van blaastumoren ontwikkelden, werd dit in verband gebracht met een alkalische urine, kristallurie en steenvorming. Kristallen, stenen en de tumorigene reactie verdwenen wanneer verzuring van de urine werd opgewekt met ammoniumchloride.478
Een ander voorbeeld is de zoetstof sacharine. Natriumsaccharine veroorzaakt blaasslijmvlieshyperplasie bij ratten op een dosis-afhankelijke manier en na langdurige toediening ontwikkelen zich urotheliale neoplasma’s.445,479 De rol van sacharine bij het ontstaan van blaascarcinomen bij de rat blijft onduidelijk. Sacharine wordt echter slecht gemetaboliseerd en er zijn weinig of geen aanwijzingen voor een genetische interactie. Ondanks de experimentele bevindingen hebben epidemiologische studies geen significant risico van de consumptie van kunstmatige zoetstoffen bij de mens kunnen aantonen.480
Sommige therapeutische middelen die momenteel worden gebruikt, zoals de synthetische peptide leukotrieen-antagonist zafirlukast die wordt gebruikt bij de behandeling van astma en het ontstekingsremmende salicylaat olsalazine, hebben in carcinogeniteitsstudies bij ratten in hoge doses ook urotheliale neoplasie veroorzaakt.481,482 Mannelijke ratten die 2 jaar lang 40 maal de humane dosis olsalazine kregen toegediend, ontwikkelden een klein aantal overgangscelcarcinomen. Dit geneesmiddel veroorzaakte aanzienlijke pathologie van de urinewegen bij ratten: nierinterstitiële nefritis, tubulaire calcinose, mineralisatie en overgangscelhyperplasie. Zafirlukast veroorzaakte alleen blaasovergangscelpapillomen bij mannetjes en vrouwtjes na een behandeling van 2 jaar bij doses die een blootstelling vertegenwoordigden van bijna 170-200 maal die van de maximale aanbevolen dosis voor de mens. Dergelijke bevindingen met niet-genotoxische middelen hebben een twijfelachtige relevantie voor patiënten.
Van meer onzeker belang voor de mens was de ontwikkeling van neoplasma’s van de urineblaas naast andere tumortypes in carcinogeniteitsstudies bij ratten, uitgevoerd met nieuwe peroxisome proliferator-activated receptor agonisten (PPAR) die bedoeld zijn voor het reguleren van lipiden.483 Dit effect houdt verband met die agonisten die zich richten op de PPARγ-receptor die aanwezig is in vetweefsel, endotheelcellen en sommige epitheelcellen, waaronder de urotheelcel.484 Het precieze mechanisme is onduidelijk, hoewel is aangetoond dat deze geneesmiddelen een aantal transcriptiefactoren in urotheelcellen van ratten wijzigen en mechanismen die betrokken zijn bij de regulering van het evenwicht tussen proliferatie en differentiatie.441,485,486 Aangezien deze geneesmiddelen geen genotoxische activiteit hebben, is een indirect mechanisme waarschijnlijk. Cohen heeft betoogd dat, aangezien het effect groter is bij mannelijke ratten dan bij vrouwelijke, niet bij muizen wordt gevonden en deze agonisten geen urotheliale proliferatie induceren, het waarschijnlijker is dat het indirect wordt gemedieerd via farmacologisch geïnduceerde veranderingen in de samenstelling van de urine van ratten.487
Bij honden zijn na behandeling met orale anticonceptiva ook urotheliale neoplasma’s en focale urotheliale hyperplasie beschreven in het hals- of trigonale gebied van de blaas.488 Het mechanisme voor dit effect is onbekend, maar orale anticonceptiva veroorzaken deze effecten niet bij knaagdieren of apen, en ze zijn ook niet gemeld bij mensen. Er is gesteld dat de verschillende embryonale ontwikkeling van het gebied van de trigon en de blaashals deze wellicht gevoeliger maakt voor endocriene invloeden.
Voor geneesmiddelen die in preklinische studies blaastumoren veroorzaken, is een grondige beoordeling nodig om de factoren te verduidelijken die een rol spelen bij de ontwikkeling van urotheliale hyperplasie en neoplasie. Dit omvat een beoordeling van de genotoxiciteit van het geneesmiddel en eventuele relevante metabolieten, een grondig onderzoek van de geïnduceerde morfologische veranderingen in de urinewegen en het urotheel in kortetermijnstudies die worden uitgevoerd onder dezelfde laboratoriumomstandigheden en met hetzelfde doseringsschema als de langetermijnstudies naar carcinogeniteit. Van bijzonder belang is het zoeken naar aanwijzingen voor ontsteking en urotheliale beschadiging, hyperplasie en de aanwezigheid van kristallen of andere vaste producten. Bovendien kan het van belang zijn het irritatiepotentieel van uitgescheiden geneesmiddelen of metabolieten, veranderingen in de urine pH, osmolariteit en ionenconcentratie te beoordelen. Cohen heeft terecht de nadruk gelegd op de noodzaak van fixatie van de blaas door opblazen en de zorgvuldige snij- en blokkeerprocedure om de beoordeling van hyperplasie, celproliferatie en andere geschikte immunocytochemische technieken te vergemakkelijken.432