Fomepizol
Fomepizol (4-methylpyrazol, 4 MP) , met een piek van 6,4 g/L 4 uur later), verminderde de anion gap na toediening van een 6,4 mg/kg laaddosis van fomepizol.46 Er werd echter gemeld dat het gunstige effect van voorbijgaande aard en dosisafhankelijk was, waardoor verdere onderhoudsdoses van 11,3, 4,8 en 2,4 mg/kg nodig waren, en de patiënt herstelde uiteindelijk zonder vervolgschade. Dit vroege falen van de behandeling was waarschijnlijk te wijten aan een inadequate initiële dosis en niet zozeer aan het falen van de dosis voor geïnduceerd fomepizoolmetabolisme. Op basis van deze klinische ervaring wordt in Europa een ander doseringsschema aanbevolen (tabel 32B-5).
Tijdens gelijktijdige hemodialyse wordt fomepizol geëxtraheerd met een gemiddelde extractiecoëfficiënt van 49,6 ± 42.5%, een gemiddelde hemodialyse klaring van 99 ± 33 mL/min, en een gemiddelde extractie per uur van 83 ± 31%.47,48 Hoewel niet systematisch gevalideerd, werden twee verschillende schema’s voorgesteld om het verlies van fomepizol in het dialysaat te compenseren. De Amerikaanse fabrikant beveelt een verkorting van het doseringsinterval van 12 tot 4 uur aan, terwijl Europese onderzoekers een continue IV-infusie van 1 tot 1,5 mg/kg/uur hebben voorgesteld voor de gehele duur van de hemodialysesessie na de initiële laaddosis.47,48 Aangezien de duur van de hemodialyse afhankelijk is van de initiële plasma ethyleenglycolconcentratie die tot onder het toxische bereik moet worden verlaagd, lijkt het continue infusieprotocol beter geschikt, in plaats van een verkorting van het doseringsinterval. Bovendien lijkt dit schema eenvoudiger en toereikend om fomepizol op of boven de minimaal werkzame concentraties (meer dan 10 μmol/L) te houden. De dosering van fomepizol tijdens continue venoveneuze hemodiafiltratie of continue arterioveneuze hemodialyse en de farmacokinetiek bij patiënten met leverziekte of leverfalen zijn echter niet bekend.
Bij patiënten met een normale nierfunctie gedurende het verloop van de vergiftiging wordt consequent een renale klaring van ethyleenglycol gerapporteerd van ongeveer 20 mL/min (zie tabel 32B-2).23 In verband met ADH-blokkade resulteert toediening van fomepizol in eerste-orde eliminatie van ethyleenglycol met een verlengde halfwaardetijd tot 20 uur.10,49 Het antidotale regime (dosis en duur) blokkeert dus het metabolisme van de toxische alcohol, waardoor deze langer in het lichaam wordt vastgehouden.
De gebruikelijke contra-indicaties voor toediening van fomepizol zijn eerder bekende allergie voor pyrazoolderivaten (zoals fenylbutazon) en zwangerschap, vanwege het gebrek aan gegevens over de veiligheid in deze gevallen. De gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde onderzoeken bij menselijke vrijwilligers48 en de verschillende klinische onderzoeken bij vergiftigde patiënten10 gaven aan dat fomepizol goed wordt verdragen bij therapeutisch gebruikte doses, hoewel hoofdpijn (12%), misselijkheid (11%), duizeligheid (7%) en irritatie op de injectieplaats werden gemeld. Andere bijwerkingen waren huiduitslag, lymfangitis, braken, diarree, buikpijn, tachycardie, hypotensie, duizeligheid, onduidelijke spraak, dronkenschap, koorts, milde voorbijgaande eosinofilie, en lichte verhogingen van levertransaminasen. Geen van deze verschijnselen gaf aanleiding tot het staken van de therapie. Geneesmiddeleninteracties zijn mogelijk met degenen die de cytochroom P-450 activiteit wijzigen, zoals fenytoïne, carbamazepine, cimetidine, of ketoconazol. Wederzijdse metabole interactie bestaat ook tussen ethanol en fomepizol. Bij ratten heeft de gelijktijdige toediening van ethanol met een dosis fomepizol van 1 mmol/kg de eliminatieduur van fomepizol aanzienlijk verlengd.51 De gelijktijdige acute toediening van ethanol verlaagde de concentratie van 4-hydroxymethylpyrazol met ongeveer 50%. Ook bij ratten die chronisch werden gevoed met diëten die fomepizol en/of ethanol bevatten, waren de plasmawaarden van fomepizol hoger bij gelijktijdige toediening van ethanol, wat suggereert dat ethanol het metabolisme van fomepizol vertraagt. Bij menselijke vrijwilligers veroorzaakten therapeutische doses fomepizol (10 tot 20 mg/kg), met behulp van dubbelblinde cross-overconstructies, een vermindering van 40% in de eliminatiesnelheid van ethanol (0,5 tot 0,7 g/kg). Aangetoond werd dat ethanol het metabolisme van fomepizol remt, waardoor de bloedconcentraties toenemen.43 De eerdere inname of toediening van ethanol voorafgaand aan fomepizoltherapie vermindert de efficiëntie van de antidotale therapie dus niet. De klinische relevantie van het effect van fomepizol op de eliminatie van ethanol moet echter nog worden vastgesteld. Hoewel het niet formeel bij kinderen is onderzocht, zijn er verschillende pediatrische gevallen gemeld waarbij het middel werkzaam lijkt te zijn en zonder ernstige bijwerkingen,52-54 anders dan nystagmus.55
In tegenstelling tot ethanol worden therapeutische concentraties echter betrouwbaar bereikt met de voorgestelde doseringsschema’s, en er hebben zich bij met fomepizol behandelde patiënten geen ernstige toxiciteit van het centrale zenuwstelsel of significante levertoxiciteit of hypoglykemie voorgedaan. Om de bijwerkingen van de ethanoltherapie te beperken, zijn adequate bewaking en IV-glucose-inname in een gecontroleerde omgeving, zoals een intensive care unit (ICU), noodzakelijk. Monitoring van therapeutische concentraties van fomepizol lijkt niet nodig bij patiënten met een normale leverfunctie. Gezien de aangetoonde klinische werkzaamheid en veiligheid moet fomepizol dan ook worden aanbevolen als eerstelijns antidotale behandeling bij vergiftigde patiënten. In geval van blootstelling aan een toxische alcohol of diagnose van een metabole acidose met verhoogde anion gap onverklaard door een gelijktijdige verhoging van de serumlactaatconcentratie, dient een laaddosis fomepizol te worden toegediend in afwachting van meting van de toxische alcoholconcentraties, die een definitieve diagnose mogelijk zal maken. Indicaties om een empirische behandeling voor ethyleenglycolvergiftiging te beginnen worden samengevat in Kader 32B-1.