5-Methoxy-α-methyltryptamine (5-MeO-AMT) is een tryptaminederivaat dat recreatief wordt gebruikt vanwege zijn hallucinogene en stemmingsverhogende effecten. Studies suggereren dat de psychofarmacologische effecten van tryptamines te maken hebben met de activering van serotoninereceptor 2a (5-HTR2a) in de hersenen. De head-twitch respons (HTR) wordt veel gebruikt als een gedragscorrelaat om de 5-HTR2a agonistische activiteit van een drug te beoordelen. Daarom hebben we onderzocht of 5-MeO-AMT HTR induceert bij muizen en hebben we het werkingsmechanisme onderzocht. 5-MeO-AMT (0.3, 1, 3, 10 mg/kg) werd eenmaal daags toegediend gedurende 7 dagen, en het HTR werd gemeten na 1 dag (acuut) en 7 dagen (herhaald) van toediening. Een ander cohort muizen werd behandeld met 5-HTR2a antagonist ketanserin (KS) vóór 5-MeO-AMT toediening. We maten 5-HTR2a en 5-HTR2c mRNA niveaus in de prefrontale cortex van de muizen die acuut of herhaaldelijk werden behandeld met 5-MeO-AMT. We voerden western blotting uit om de effecten van het geneesmiddel op de expressie van G proteïne (Gq/11), proteïne kinase C gamma (PKC-γ), en extracellulaire signaal-gereguleerde kinases 1/2 (ERK1/2), naast PKC-γ en ERK1/2 fosforylering, te bepalen. Daarnaast evalueerden we potentiële belonende en versterkende effecten van 5-MeO-AMT met behulp van locomotorische sensibilisatie, geconditioneerde plaats voorkeur (CPP), en zelftoediening (SA) paradigma’s. Acute 5-MeO-AMT toediening lokte het HTR uit, terwijl herhaalde toediening resulteerde in tolerantie. KS blokkeerde het 5-MeO-AMT-geïnduceerde HTR. 5-MeO-AMT verhoogde 5-HTR2a mRNA niveaus en induceerde PKC-γ fosforylering in de prefrontale cortex. 5-MeO-AMT induceerde geen locomotorische sensitisatie, CPP, of SA. Deze studie toont aan dat 5-MeO-AMT HTR induceert door 5-HTR2a activering in de prefrontale cortex, en mogelijk een laag potentieel voor misbruik heeft.