A Verdict for Glimepiride: Effective and Not Guilty of Cardiovascular Harm

Over de vraag of sulfonylureas onaanvaardbare risico’s met zich meebrengen in vergelijking met andere behandelingen voor diabetes wordt al bijna 50 jaar gediscussieerd. Sinds in het University Group Diabetes Program (UGDP) (1) een verhoogd sterftecijfer in verband werd gebracht met tolbutamide, is een waarschuwing voor potentiële cardiovasculaire risico’s voor geneesmiddelen uit deze klasse verplicht gesteld. Hun neiging om zowel niet-ernstige als ernstige hypoglykemie te veroorzaken baart zowel patiënten als zorgverleners zorgen, die vrezen dat hypoglykemie kan leiden tot ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen. Ondanks deze bezorgdheid worden sulfonylureumpreparaten nog steeds op grote schaal gebruikt voor type 2-diabetes, omdat zij de glykemische controle op betrouwbare wijze verbeteren, geen andere symptomatische bijwerkingen hebben dan hypoglykemie, en zeer goedkoop zijn. In een recent commentaar in Diabetes Care werd de vraag gesteld of de moderne geneesmiddelen in deze klasse -limepiride en gliclazide – de schaduw van schuld verdienen die over hen is geworpen door studies van oudere sulfonylureumderivaten (2). Zij worden gemakkelijk eenmaal daags gedoseerd en veroorzaken minder snel hypoglykemie dan de oudere middelen, met name glyburide (ook glibenclamide genoemd). In tegenstelling tot glyburide gaan ze niet in tegen ischemische preconditionering, een cardioprotectief mechanisme (3), en meta-analytisch bewijs suggereert dat ze geassocieerd zijn met lagere percentages cardiovasculaire voorvallen dan glyburide (4).

Tot nu toe ontbrak bewijs van hoge kwaliteit om het risico-versus-baten debat op te lossen. Epidemiologische analyses van klinische databanken en meta-analyses van klinische kortetermijnstudies waarin een sulfonylureum met placebo of een actief vergelijkingsmiddel wordt vergeleken, hebben tegenstrijdige resultaten laten zien (5-8). Sommige studies waarin sulfonylureum met metformine wordt vergeleken, suggereren een hoger cardiovasculair risico bij sulfonylureum (9), maar het is onduidelijk of dit komt doordat sulfonylureum schadelijk is of doordat metformine beschermend is. Ervaring in de UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) geeft de voorkeur aan de laatste interpretatie. Na 10 jaar gerandomiseerde vergelijking met een conventioneel op leefstijl gebaseerd regime in de UKPDS veranderden basale insuline of een sulfonylureum de cardiovasculaire resultaten niet, terwijl metformine de cardiovasculaire sterfte en de sterfte door alle oorzaken verminderde (10). Maar omdat metformine de voorkeur geniet als eerste glucoseverlagend geneesmiddel, is de belangrijkste vraag welk van de andere klassen het meest geschikt is voor gebruik wanneer een bepaalde patiënt de glykemische doelen niet langer handhaaft met alleen metformine.

Nauwelijks enkele grote gerandomiseerde studies met langetermijnobservatie hebben een sulfonylureum rechtstreeks getest tegen een ander actief comparator dan metformine. In ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) werd glyburide vergeleken met rosiglitazon en metformine (11); in ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) werd gliclazide vergeleken met een gebruikelijke-zorgbeleid (12); en in TOSCA.IT (Thiazolidinediones Or Sulfonylureas and Cardiovascular Accidents Intervention Trial) werden glimepiride, glipizide en glyburide vergeleken met pioglitazon (13). Geen van deze studies leverde bewijs voor een verhoogd of verlaagd cardiovasculair risico in de sulfonylureum-arm, maar elk van deze studies had aanzienlijke beperkingen bij het beantwoorden van deze vraag. Het belangrijkste eindpunt in ADOPT was de tijd tot het falen van glykemische controle, terwijl cardiovasculaire voorvallen weinig voorkwamen en slechts als secundaire maatstaf werden beoordeeld. In ADVANCE omvatte de gebruikelijke zorg arm het gebruik van een andere sulfonylureumderivaat door meer dan de helft van de deelnemers en resulteerde in minder effectieve glykemische controle. In TOSCA.IT was het aantal cardiovasculaire voorvallen laag en de studie eindigde voortijdig wegens futiliteit.

Tegen deze achtergrond van onzekerheid leveren twee recente gerandomiseerde gecontroleerde trials sterk bewijs (14,15). De CAROLINA-studie (Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin Versus Glimepiride in Patients With Type 2 Diabetes) vergeleek de effecten van glimepiride, een moderne sulfonylureumremmer, en linagliptine, een dipeptidyl peptidase 4 remmer (14). Het doel was de hypothese te testen dat linagliptine mogelijk een cardiovasculair voordeel zou hebben ten opzichte van glimepiride (16). Aan het onderzoek namen 6.033 deelnemers deel met een mediane duur van diabetes van 6,2 jaar, van wie de meesten voorheen alleen met metformine waren behandeld. Andere therapieën werden indien nodig aangepast om de gewenste niveaus van glykemische controle te bereiken gedurende een mediane follow-up van 6,3 jaar. De retentie in de studie, de therapietrouw aan de gemaskeerde studiemedicijnen en de vaststelling van de resultaten waren allemaal uitstekend. Het gemiddelde HbA1c aan de basis was 7,2% (55 mmol/mol), en beide behandelingsgroepen handhaafden hun gemiddelde waarden op dat niveau of lager gedurende de hele studie. Er was een verschil van 1,5 kg tussen de behandelingsgroepen in gewichtsverandering, ten gunste van linagliptine. Het aantal gevallen van hypoglykemie was hoger bij glimepiride. Het primaire resultaat – een samenstelling van tijd tot cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct, of niet-fatale beroerte – liet geen verschil zien tussen de behandelingen. De hazard ratio voor linagliptine versus glimepiride was 0,98 (95% CI 0,84, 1,14), met een P voor non-inferioriteit <0,0001 en een P voor superioriteit van linagliptine van 0,76. Evenzo werden geen verschillen gevonden in dood door alle oorzaken of de frequentie van ziekenhuisopname voor hartfalen. Kortom, CAROLINA toonde een even uitstekende therapietrouw en behoud van glykemische controle en geen verschil in cardiovasculaire uitkomsten tussen linaglipitine en glimepiride. We moeten de sponsors en onderzoekers feliciteren met deze goed opgezette en overtuigende trial.

De steun voor de cardiovasculaire veiligheid van glimepiride wordt versterkt door de resultaten van CARMELINA (Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study with Linagliptin), waarin linagliptine werd vergeleken met gemaskeerd placebo (15). Aan dit onderzoek namen bijna 7000 deelnemers deel met type 2-diabetes die gepaard gingen met aanwijzingen voor nierziekte en een zeer hoog cardiovasculair risico. Het samengestelde primaire cardiovasculaire eindpunt was hetzelfde als in CAROLINA, en de analyse liet ook een neutraal resultaat zien – noch een toename, noch een afname van het risico met linagliptine versus placebo. Met het neutrale cardiovasculaire effect van linagliptine in CARMELINA, suggereert het ontbreken van een verhoogd cardiovasculair risico met glimepiride versus linagliptine in CAROLINA sterk een neutraal effect over het geheel voor glimepiride.

Deze observaties bieden belangrijke lessen voor zowel klinisch onderzoek als de klinische praktijk. Wat het onderzoek betreft, toont CAROLINA eens te meer het belang aan van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken. Vijf decennia van onzekerheid over de veiligheid van sulfonylureas is te lang, en retrospectieve analyses zijn niet in staat geweest om het op te lossen. Eindelijk hebben we sterke aanwijzingen dat ten minste één modern sulfonylureum niet schuldig is aan het verhogen van het cardiovasculaire risico. Een artikel in het huidige nummer van Diabetes Care plaatst dit bewijs in een verdere context. Voordat de resultaten van CAROLINA werden gerapporteerd, maar geleid door een basisdocument, probeerden Patorno et al. (17) de resultaten van deze proef te voorspellen door gegevens uit een klinische database te analyseren. Met behulp van informatie over de kenmerken van de populatie die was ingeschreven in CAROLINA, samen met geaggregeerde klinische praktijkgegevens uit de VS, schatten zij Cox proportionele hazards ratio’s die linagliptine vergelijken met glimepiride voor de belangrijkste eindpunten van de proef. Deze inspanning bleek succesvol met betrekking tot de belangrijkste conclusies. Met zowel de geschatte waarden uit de klinische database als die uit CAROLINA werden geen significante verschillen tussen de behandelingen aangetoond voor het primaire eindpunt en de totale-oorzaak mortaliteit. Voor het primaire eindpunt was de voorspelde waarde van de hazard ratio 0,91 (CI 0,79-1,05) en de werkelijke waarde 0,98 (0,84-1,14). Voor sterfte door alle oorzaken was de voorspelde waarde 0,96 (0,79-1,17) en de werkelijke waarde 0,91 (0,78-1,06). Deze redelijk nauwkeurige voorspelling van de resultaten van CAROLINA geeft verdere geruststelling over de veiligheid van glimepiride bij klinisch gebruik. Het suggereert ook dat, met een verbeterde kwaliteit van gegevensverzameling en analyse, geaggregeerde gegevens uit de klinische praktijk in de toekomst betrouwbaardere informatie over de uitkomsten van therapieën kunnen opleveren dan in het verleden beschikbaar was.

Verder inzicht in de relatieve effecten van glucoseverlagende therapieën in een vroeg stadium bij type 2-diabetes zal worden verschaft door Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study (GRADE). Een basisbeschrijving van GRADE is verschenen in Diabetes Care van vorige maand (18). Deze studie is een lopende, 5-jarige, open-label gerandomiseerde vergelijking van glimepiride, sitagliptine, liraglutide, of insuline glargine, elk toegevoegd aan voorafgaande metformine voor type 2-diabetes. Het primaire eindpunt is de tijd tot de noodzaak van intensivering van de behandeling, maar ook andere uitkomsten zullen worden beoordeeld. De 5.047 ingeschreven deelnemers hebben een kortere diabetesduur (mediaan 3,8 versus 6,2 jaar) en een lager cardiovasculair risico en lagere frequentie van albuminurie dan de deelnemers aan CAROLINA, en zij hebben mogelijk een lager risico op hypoglykemie of cardiovasculaire voorvallen. Resultaten van GRADE moeten de rol van moderne sulfonylureas en dipeptidyl peptidase 4-remmers verder verduidelijken voor patiënten die typisch worden gezien in de klinische praktijk.

Het belangrijkste is dat de bevindingen van CAROLINA al relevant zijn voor de klinische praktijk. Beide gemaskeerde studiegeneesmiddelen werden naar verluidt door de deelnemers 94% van de potentiële gebruikstijd in de studie ingenomen, een opmerkelijk hoge mate van therapietrouw. Discontinueringen die mogelijk te wijten waren aan het geneesmiddel deden zich voor bij slechts 14% van de deelnemers die gedurende 6 jaar observatie een van beide geneesmiddelen innamen. Ziekenhuisopname als gevolg van hypoglykemie kwam voor bij 0,9% van de deelnemers die glimepiride gebruikten gedurende hetzelfde interval. Het risico van ziekenhuisopname voor hartfalen met linagliptine was niet statistisch verschillend van dat met glimepiride in CAROLINA of placebo in CARMELINA. Aldus werden een hoge verdraagbaarheid en veiligheid bevestigd voor zowel glimepiride als linagliptine, wat het gebruik van beide ondersteunt als een tweede middel na metformine wanneer het handhaven van glykemische controle om complicaties van diabetes te voorkomen het hoofddoel is.

Er moet ook worden gewezen op enkele beperkingen. Of de conclusies met betrekking tot glimepiride en linagliptine kunnen worden uitgebreid naar andere geneesmiddelen in elke klasse is onbekend. Waarnemingen uit deze proef kunnen niet met zekerheid worden geëxtrapoleerd naar de langere termijn. Voordelen of nadelen die niet binnen 6 jaar werden ontdekt, zouden na langere observatie aan het licht kunnen komen. Ook kan de frequentie van hypoglykemie die gepaard gaat met het gebruik van glimepiride in CAROLINA – een vervijfvoudiging van het aantal gedocumenteerde hypoglykemieën <70 mg/dL (3,9 mmol/L), meestal in het eerste jaar – niet met zekerheid worden geëxtrapoleerd naar de dagelijkse klinische praktijk. Omdat het gemiddelde HbA1c bij aanvang 7,2% was, hadden veel deelnemers een HbA1c <7,0% (53 mmol/mol) bij aanvang, maar kregen toch een agressief titratieregime. De gerandomiseerde deelnemers aan glimepiride begonnen met 1 mg per dag, een aanzienlijke dosis die ongeveer tweederde van het verwachte effect van de dosis van 4 mg oplevert (19), en de dosering moest bij elk maandelijks bezoek worden verhoogd als de nuchtere glucose die dag hoger was dan 110 mg/dL (6,1 mmol/L). In de klinische praktijk wordt een aanvullende orale therapie waarschijnlijk pas toegevoegd wanneer het HbA1c ten minste 7,0% bedraagt, en wordt de dosering gewoonlijk verhoogd wanneer het HbA1c na 3 maanden niet tot een streefwaarde is hersteld, in plaats van met kortere tussenpozen te worden geforceerd tot een nuchtere glucosedoelwaarde. Met de minder agressieve dosering die doorgaans in de klinische praktijk wordt gebruikt, zal de frequentie van hypoglykemie met glimepiride waarschijnlijk aanzienlijk lager zijn dan in deze proef.

De belangrijkste conclusie van CAROLINA is echter duidelijk. Ten minste één sulfonylureum-glimepiride-is niet schuldig aan het verhogen van het cardiovasculaire risico op korte termijn. Er zijn andere mogelijke redenen om linagliptine boven glimepiride te verkiezen, vooral minder hypoglykemie, of glimepiride boven linagliptine, vooral lagere kosten, maar een verschil in cardiovasculair risico hoeft niet langer een overweging te zijn. Dit zal goed nieuws zijn voor veel artsen en mensen met diabetes, die nu met meer vertrouwen een van beide middelen kunnen gebruiken om de glucose onder controle te houden met het doel microvasculaire complicaties te beperken.

• © 2019 by the American Diabetes Association.