ABSTRACT
Leden van de ABC-F subfamilie van ATP-bindende cassette proteïnen mediëren resistentie tegen een brede waaier van klinisch belangrijke antibioticaklassen die zich richten tegen het ribosoom van Gram-positieve pathogenen. Het mechanisme waarop deze eiwitten werken is reeds lang onderwerp van controverse, met twee concurrerende hypothesen die elk aanzienlijke steun hebben gekregen: antibiotische efflux versus ribosomale bescherming. Hier brengen wij verslag uit van studies die gebruik maken van een combinatie van bacteriologische en biochemische technieken om het resistentiemechanisme van deze eiwitten te ontrafelen, en wij leveren verschillende lijnen van bewijs die samen duidelijke steun bieden aan de hypothese van de ribosomale bescherming. In het bijzonder tonen we aan dat de toevoeging van gezuiverde ABC-F eiwitten aan een in vitro translation assay een dosis-afhankelijke redding van de translatie teweegbrengt, en tonen we aan dat dergelijke eiwitten in staat zijn om antibiotica te verdringen van het ribosoom in vitro. Voor zover wij weten, vormen deze experimenten het eerste directe bewijs dat ABC-F eiwitten antibioticumresistentie mediëren via ribosomale bescherming.
VOORSPEL Antimicrobiële resistentie behoort tot de grootste bedreigingen voor de menselijke gezondheid op dit ogenblik. De opheldering van de mechanismen waardoor micro-organismen zich verzetten tegen de werking van antibiotica is van cruciaal belang om de biologie van dit fenomeen te begrijpen en kan bijdragen tot de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen die in staat zijn resistentie te blokkeren of te omzeilen. Leden van de ABC-F familie, waartoe lsa(A), msr(A), optr(A) en vga(A) behoren, zorgen gezamenlijk voor resistentie tegen een breder scala van klinisch belangrijke antibioticaklassen dan enige andere familie van resistentie determinanten, hoewel hun werkingsmechanisme controversieel is geweest sinds hun ontdekking 25 jaar geleden. Hier presenteren we het eerste directe bewijs dat eiwitten van de ABC-F familie het bacteriële ribosoom beschermen tegen antibioticum-gemedieerde inhibitie.