Abdominaal aorta-aneurysma (AAA) is een permanente, lokale verwijding of uitstulping van de abdominale aorta groter dan 30 mm of 50% groter dan de normale aortadiameter. De meeste AAA’s treffen het infrarenale segment van de aorta, proximaal van de bifurcatie in gemeenschappelijke iliacale arteriën.
AAA’s behoren tot de meest uitdagende cardiovasculaire aandoeningen: ze zijn over het algemeen asymptomatisch, langzame progressie vertegenwoordigt de natuurlijke geschiedenis en scheuring is potentieel levensbedreigend met een geschat sterftecijfer van 80% bij patiënten die het ziekenhuis bereiken en 50% bij degenen die een spoedoperatie ondergaan . Bijgevolg vormen de opsporing van AAA’s vóór de ruptuur en de electieve herstelling de steunpilaar van de behandeling, en screeningprogramma’s met echografie in de gemeenschap hebben aangetoond de mortaliteit ten gevolge van AAA’s bij mannen tussen 65 en 79 jaar aanzienlijk te verminderen .
De prevalentie van asymptomatische AAA’s varieert tussen 4% en 8%, en het is zes keer hoger bij mannen dan bij vrouwen. De jaarlijkse incidentie van nieuwe diagnoses is 0,4-0,7% in Westerse populaties, wat overeenkomt met ongeveer 2,5-6,5 AAAs per 1000 persoonsjaren . De incidentie is ongeveer 10 keer lager in Aziatische populaties. Leeftijd heeft ook een aanzienlijke invloed op de incidentie, en het risico neemt elke 5 jaar na de leeftijd van 65 jaar met 40% toe. Een voorspellende modelleringsstudie suggereerde de aanwezigheid van meer dan een miljoen mensen in de Verenigde Staten met een AAA .
De mechanismen die ten grondslag liggen aan de ontwikkeling en progressie van AAA’s zijn waarschijnlijk multifactorieel en zowel verworven risicofactoren als genetische achtergrond spelen een rol.
Roken wordt erkend als de sterkste variabele die geassocieerd wordt met AAA, en de duur van het roken is zelfs belangrijker dan het aantal sigaretten dat dagelijks gerookt wordt . De tweede belangrijkste risicofactor is een positieve familiegeschiedenis. Tweelingstudies suggereren dat het deel van de variantie dat toe te schrijven is aan genetische effecten tot 70% kan oplopen en het hebben van een aangetast eerstegraads familielid wordt geassocieerd met ongeveer een verdubbeling van het risico van het individu om AAA te ontwikkelen. Hoewel erfelijkheid een aanzienlijke bijdrage levert, is de ontwikkeling van AAA genetisch complex en zijn waarschijnlijk eerder vatbaarheidsgenen dan causale enkelvoudige genmutaties betrokken. Genetische associaties zijn geïdentificeerd en kunnen inzicht verschaffen in de pathogenese van AAA’s, maar het gebruik van genetische varianten is nog steeds niet doorgedrongen tot de klinische praktijk om risico individuen te identificeren .
Hoge leeftijd, mannelijk geslacht, Kaukasisch ras, centrale zwaarlijvigheid, hoge niveaus van alcoholinname, aanwezigheid van andere grote vaten aneurysma’s en atherosclerose zijn andere goed gedefinieerde variabelen geassocieerd met AAAs . Hypertensie wordt vaak genoemd als een risicofactor, maar het verband is zwak. Het verband tussen plasma lipide niveaus en AAA is niet consistent gebleken in alle studies. Diabetes mellitus heeft aangetoond beschermend te zijn tegen zowel vatbaarheid als groei van AAAs .
Factoren geassocieerd met het scheuren van AAA’s zijn ook geïdentificeerd. De maximale AAA diameter is de meest geaccepteerde voorspeller: het geschatte jaarlijkse risico op ruptuur is minder dan 1% voor AAA met een diameter van 50 mm en neemt progressief toe met toenemende grootte tot 30% en meer voor AAA met een diameter van meer dan 80 mm . AAA groeisnelheid, vrouwelijk geslacht en roken zijn andere condities die significant gerelateerd zijn aan het risico op een ruptuur. Hoge bloeddruk kan verder een onafhankelijke invloed hebben door de hemodynamische effecten op de aortawand .
In het huidige nummer van het Journal of Internal Medicine ontdekten Dr. Langenskiöld en collega’s dat hogere niveaus van serum neutrofielen en lymfocyten geassocieerd waren met de aanwezigheid van echografisch gedetecteerde AAA onafhankelijk van de rookstatus en andere potentiële risicofactoren bij 65-jarige mannen die deelnamen aan een screeningsprogramma voor AAA’s in Zweden . Deze bevindingen breiden het idee uit dat AAA’s waarschijnlijk de focale representatie zijn van een systemische ziekte en verschaffen nuttige inzichten betreffende de onderliggende pathofysiologie.
De belangrijkste processen betrokken bij de ontwikkeling van degeneratieve AAA’s omvatten ontsteking, oxidatieve stress, proteolyse en biomechanische wandspanning. Een complexe en georkestreerde reeks van dynamische gebeurtenissen leidt tot verlies van structurele integriteit en dilatatie van alle lagen van de aortawand als gevolg van gladde spiercel apoptose, vermindering van elastine en compensatoire afzetting van collageen (figuur 1) .
Een kenmerk van AAA-vorming is de intense ontstekingsreactie. Infiltratie van neutrofielen en macrofagen is een consistente pathologische bevinding en een belangrijke component van de voortdurende ontsteking in AAA. Deze cellen spelen een cruciale rol in de productie van cytokines en chemokines en in de verwijdering van cellulair afval. Macrofagen kunnen ook rechtstreeks de functie van gladde spiercellen beïnvloeden. Zowel B- als T-lymfocyten zijn relatief overvloedig aanwezig in aneurysmaal weefsel, en hun depletie heeft AAA’s verzwakt in diermodellen. Er zijn echter extra lagen van complexiteit aangezien verschillende lymfocytensubtypes tegengestelde rollen kunnen hebben en een onevenwicht tussen pro- en anti-inflammatoire fenotypes de ziekteprogressie kan bepalen. In overeenstemming hiermee zijn hogere niveaus van inflammatoire T-helpercellen waargenomen bij personen met asymptomatisch AAA, terwijl regulatoire T-cellen beschermend werkten door de secretie van anti-inflammatoire cytokines met stabiliserende effecten, zoals interleukine-10 en transformerende groeifactor-β . In epidemiologische studies is een hoger totaal aantal witte bloedcellen geassocieerd met echografische detectie van asymptomatisch AAA en ziekenhuisopname voor AAA, en verhoogde niveaus van hoog-gevoelig C-reactief proteïne en andere inflammatoire biomarkers zijn aangetoond bij AAA-patiënten.
Matrix metalloproteinases (MMPs) vertegenwoordigen een alomtegenwoordige superfamilie van structureel verwante zink-afhankelijke endopeptidasen die in staat zijn om elke component van de extracellulaire matrix af te breken en daardoor bijdragen aan vasculaire remodellering . Zij zijn onder fysiologische omstandigheden aanwezig in de vaatwand, maar in AAA-weefsel zijn zij duidelijk overgeëxpresseerd. De wanverhouding in de activiteit van MMP’s en hun remmers bevordert de afbraak van de structurele eiwitten en is verantwoordelijk voor de verminderde hoeveelheid elastine, collageen en glycosaminoglycanen in aneurysmaal weefsel .
Infiltrerende immuuncellen, voornamelijk macrofagen en neutrofielen, kunnen grote hoeveelheden reactieve zuurstofspecies (ROS) en hypochlorig zuur produceren door de activiteit van myeloperoxidase en nicotinamide adenine dinucleotide fosfaat oxidase, die oxidatieve stress veroorzaken en schade toebrengen aan cellen en weefsels . Gladde spiercellen kunnen ook bijdragen tot de vorming van ROS als reactie op stimulatie door pulserende stress, tumornecrosefactor of angiotensine. Andere bronnen van ROS zijn induceerbaar stikstofoxidesynthase, cyclo-oxygenase, xanthine-oxidase en mitochondriaal metabolisme. Ontregeling van de antioxidantensystemen gaat samen en verhoogt de lokale en systemische niveaus van ROS. Opmerkelijk is dat de expressie van enzymen die ROS elimineren, zoals catalase, superoxide dismutase, glutathion peroxidase en glutathion reductase, verminderd is in AAA weefsel van diermodellen en in serum en circulerende polymorfonucleaire cellen verkregen van patiënten met AAA . De pathologische effecten van de overmaat aan ROS als gevolg van het onevenwicht in generatie en klaring omvatten de inductie van pro-inflammatoire genen, apoptose en verhoogde expressie en activering van MMPs .
Een oorzakelijk verband tussen het renine-angiotensine systeem en AAA-vorming is ook aangetoond, omdat angiotensine-II in staat is om veel van de hierboven beschreven cellulaire mechanismen te bevorderen.
De laatste decennia hebben een enorme vooruitgang in het begrip van de pathobiologie van AAA’s laten zien. Het ontbreken van een specifieke, mechanistisch gebaseerde therapeutische strategie, echter, onderstreept hoe onze kennis verre van volledig is en veel experimenteel en klinisch werk moet worden gedaan . De translationele kloof tussen de overvloed aan preklinische successen en klinische mislukkingen suggereert dat de beschikbare diermodellen slechts gedeeltelijk representatief kunnen zijn voor de menselijke processen en dat nog niet geïdentificeerde kritische factoren ontdekt moeten worden. Om deze vragen te kunnen beantwoorden en aan de onvervulde klinische behoeften tegemoet te komen, zal interdisciplinaire samenwerking nodig zijn om informatie uit epidemiologisch, genetisch, genomisch, moleculair biologisch en biotechnologisch onderzoek in experimentele en humane settings te integreren. Rekening houdend met de heterogeniteit van deze variabelen, hun onderlinge interacties en de toenemende groei van de beschikbare gegevens, is kunstmatige intelligentie kandidaat om bij te dragen tot de toekomstige vooruitgang op dit gebied . In dit verband moet kruisbestuiving tussen biowetenschappen en computerwetenschappen worden bevorderd. De ontwikkeling van multivariabele algoritmen met inbegrip van moleculaire, cellulaire en beeldvormende handtekeningen zou kunnen helpen bij het identificeren van groepen patiënten met een hoog risico op AAA-ontwikkeling en -groei, het voorspellen van AAA-ruptuur en -dissectie, en uiteindelijk het begeleiden van klinische besluitvorming op patiënt-per-patiënt basis.