CLINISCHE FARMACOLOGIE
Microbiologie
Werkingsmechanisme
Het actieve bestanddeel van ABELCET® , amfotericine B, werkt door binding aan sterolen in het celmembraan van vatbare schimmels, met als gevolg een verandering in de permeabiliteit van het membraan. Celmembranen van zoogdieren bevatten ook sterolen, en men neemt aan dat schade aan menselijke cellen via hetzelfde werkingsmechanisme optreedt.
Activiteit in vitro en in vivo
ABELCET® vertoont in vitro activiteit tegen Aspergillus sp. (n=3) en Candida sp. (n=10), met MIC’s die gewoonlijk <1 μg/mL zijn. Afhankelijk van de geteste soort en stam van Aspergillus en Candida zijn significante in vitro verschillen in gevoeligheid voor amfotericine B gerapporteerd (MIC’s variërend van 0,1 tot >10 μg/mL). Er zijn echter geen gestandaardiseerde technieken voor gevoeligheidstests voor antischimmelmiddelen en de resultaten van gevoeligheidstudies correleren niet noodzakelijkerwijs met klinische resultaten.
ABELCET® is in diermodellen werkzaam tegen Aspergillus fumigatus, Candida albicans, C. guillermondii, C. stellatoideae, en C. tropicalis, Cryptococcus sp., Coccidioidomyces sp, Histoplasma sp., en Blastomyces sp. waarbij de eindpunten bestonden uit het verwijderen van de micro-organismen uit het doelorgaan of de doelorganen en/of een langere overleving van de besmette dieren.
Resistentie tegen geneesmiddelen
Soorten schimmels met een verminderde gevoeligheid voor amfotericine B zijn geïsoleerd na seriële passage in kweekmedia die het geneesmiddel bevatten, en bij sommige patiënten die langdurig behandeld werden. Hoewel de relevantie van geneesmiddelenresistentie voor het klinische resultaat niet is vastgesteld, kunnen schimmelsoorten die resistent zijn tegen amfotericine B ook resistent zijn tegen ABELCET® .
Farmacokinetiek
De test die wordt gebruikt om amfotericine B in het bloed te meten na toediening van ABELCET® , maakt geen onderscheid tussen amfotericine B dat is gecomplexeerd met de fosfolipiden van ABELCET® en amfotericine B dat ongecomplexeerd is.
De farmacokinetiek van amfotericine B na toediening van ABELCET® is niet-lineair. Het distributievolume en de klaring uit het bloed nemen toe met toenemende dosis ABELCET® , hetgeen resulteert in een niet-proportionele toename van de bloedconcentratie van amfotericine B over een dosisbereik van 0,6-5mg/kg/dag. De farmacokinetiek van amfotericine B in volbloed na toediening vanABELCET® en amfotericine B desoxycholaat is als volgt:
Farmacokinetische parameters van amfotericine B in volbloed bij patiënten die meerdere doses ABELCET® of amfotericine B desoxycholaat kregen toegediend
| Farmacokinetische parameter | ABELCET® 5 mg/kg/dag gedurende 5-7 dagen Gemiddelde ± SD | Amfotericine B 0.6 mg/kg/dag gedurende 42 dagena Gemiddelde ± SD |
| Piekconcentratie ( μg/mL) | 1,7 ± 0,8 (n=10)b | 1.1 ± 0,2 (n=5) |
| Concentratie aan het eind van het doseringsinterval (μg/mL) | 0,6 ± 0,3 (n=10b | 0,4 ± 0.2 (n=5) |
| Area Under Blood Concentration-Time Curve (AUC0-24h) (μg*h/mL) | 14.0 ± 7.0 (n=14)b,c | 17.1 ± 5 (n=5) |
| Clearance (mL/h*kg) | 436.1 (n=14)b,c | 14.0 ± 7.0 (n=5) |
| Clearance (mL/h*kg) | 4.0.2 (n=14).0,± 188,5 (n=14)b,c | 38,0 ± 15 (n=5) |
| Apparant Volume of Distribution (Vdarea) (L/kg) | 131,0,± 57.7 (n=8)c | 5.0.± 2.8 (n=5) |
| Terminal Elimination Half-Life (h) | 173.4 ± 78.0 (n=8)c | 91.1 ± 40.9 (n=5) |
| Afgescheiden hoeveelheid in urine gedurende 24 uur na laatste dosis (% van dosis) | 0,9 ± 0,4 (n=8)c | 9,6 ± 2,5 (n=8) |
| a Gegevens van patiënten met mucocutane leishmaniasis. De infusiesnelheid was 0,25 mg/kg/h. b Gegevens uit onderzoeken bij patiënten met cytologisch bewezen kanker die behandeld werden met chemotherapie of neutropene patiënten met vermoedelijke of bewezen schimmelinfectie. Infusiesnelheid was 2,5 mg/kg/h. c Gegevens van patiënten met mucocutane leishmaniasis. De infusiesnelheid bedroeg 4 mg/kg/uur. d Percentage van de dosis dat binnen 24 uur na de laatste dosis werd uitgescheiden. |
||
Het grote verdelingsvolume en de hoge klaring van amfotericine B uit het bloed na toediening van ABELCET® weerspiegelen waarschijnlijk de opname door weefsels. De lange terminale eliminatiehalfwaardetijd weerspiegelt waarschijnlijk een langzame herdistributie uit weefsels. Hoewel amfotericine B langzaam wordt uitgescheiden, is er weinig accumulatie in het bloed na herhaalde toediening. De AUC van amfotericine B steeg met ongeveer 34% vanaf dag 1 na toediening van ABELCET® 5 mg/kg/dag gedurende 7 dagen. Het effect van geslacht of etniciteit op de farmacokinetiek van ABELCET® is niet onderzocht.
Weefselconcentraties van amfotericine B zijn bij autopsie verkregen van één harttransplantatiepatiënt die drie doses ABELCET® kreeg van 5 mg/kg/dag:
De weefselconcentraties van amfotericine B zijn bij autopsie verkregen van één harttransplantatiepatiënt die drie doses van 5 mg/kg/dag kreeg.3 mg/kg/dag:
Concentratie in menselijke weefsels
| Orgaan | Amphotericine B Weefselconcentratie (μg/g) |
| Spleen | 290.0 |
| Long | 222.0 |
| Liver | 196.0 |
| Lymfeklier | 7.6 |
| Kidney | 6.9 |
| Heart 0 | |
| Brain | 1.6 |
Dit distributiepatroon komt overeen met dat wat is waargenomen in preklinisch onderzoek bij honden, waarbij de hoogste concentraties amfotericine B na toediening van ABELCET® werden waargenomen in de lever, de milt en de long; het verband tussen weefselconcentraties van amfotericine B en de biologische werkzaamheid ervan bij toediening als ABELCET® is echter onbekend.
Speciale bevolkingsgroepen
Stoornis van de lever
Het effect van leverinsufficiëntie op de dispositie van ABELCET® is niet bekend.
Stoornis van de nieren
Het effect van nierinsufficiëntie op de dispositie van ABELCET® is niet bekend. Het effect van dialyse op de eliminatie van ABELCET® is niet bestudeerd; amfotericine B wordt echter niet verwijderd door hemodialyse wanneer het wordt toegediend als amfotericine B desoxycholaat.
Pediatrische en oudere patiënten
De farmacokinetiek en farmacodynamiek van pediatrische patiënten (≤16 jaar) en oudere patiënten (≥65 jaar) zijn niet bestudeerd.
Beschrijving van klinische onderzoeken
Schimmelinfecties
Gegevens van 473 patiënten werden samengevoegd uit drie open-labelonderzoeken waarin ABELCET® werd verstrekt voor de behandeling van patiënten met invasieve schimmelinfecties die door hun artsen als ongevoelig voor of intolerant voor conventionele amfotericine B werden beoordeeld, of die reeds bestaande nefrotoxiciteit hadden.De resultaten van deze onderzoeken toonden de effectiviteit aan van ABELCET® bij de behandeling van invasieve schimmelinfecties als tweedelijnstherapie.
Patiënten werden door hun individuele arts gedefinieerd als refractair voor of niet verdraagzaam met conventionele amfotericine B-therapie op basis van het algemene klinische oordeel na ontvangst van een minimale totale dosis van 500 mg amfotericine B. Nefrotoxiciteit werd gedefinieerd als een serumcreatinine dat was gestegen tot >2,5mg/dL bij volwassenen en >1,5 mg/dL bij pediatrische patiënten, of een creatinineklaring van <25 mL/min terwijl ze conventionele amfotericine B-therapie kregen.
Van de 473 patiënten werden er vier meer dan eens ingeschreven; elke inschrijving droeg afzonderlijk bij tot de noemer. De mediane leeftijd was 39 jaar (range van <1 tot 93 jaar); 307 patiënten waren man en 166 vrouw. De patiënten waren Kaukasisch (381, 81%), Afro-Amerikaans (41, 9%), Spaans (27, 6%), Aziatisch (10,2%), en verschillende andere rassen (14, 3%). Het mediane neutrofielenaantal op de basislijn was 4.000 PMN/mm3; hiervan hadden er 101 (21%) een neutrofielenaantal <500/mm3 op de basislijn.
Tweehonderdtweeëntachtig van de 473 patiënten werden als evalueerbaar beschouwd voor respons op de therapie; de overige 191 patiënten werden uitgesloten op grond van onbevestigde diagnose, verstorende factoren, gelijktijdige systemische antifungale therapie, of het ontvangen van 4 doses of minder van ABELCET® . Voor de te evalueren patiënten werden de volgende schimmelinfecties behandeld (n=282): aspergillose (n=111), candidiasis (n=87), zygomycose (n=25), cryptokokkose (n=16), en fusariose (n=11). Er waren minder dan 10 evalueerbare patiënten voor elk van de verschillende andere behandelde schimmelsoorten.
Voor elk van de hierboven opgesomde schimmelinfecties waren er enkele patiënten met succes behandeld. Door het ontbreken van gecontroleerde studies is het echter onbekend hoe de respons zich verhoudt tot voortzetting van de conventionele amfotericine B-therapie of het gebruik van alternatieve antischimmelmiddelen.
Renale functie
Patiënten met aspergillose bij wie de behandeling met ABELCET® werd gestart wanneer de serumcreatinine hoger was dan 2.Serumcreatininespiegels waren ook lager tijdens de behandeling met ABELCET® in vergelijking met de serumcreatininespiegels van patiënten die werden behandeld met conventionele amfotericine B in een retrospectief historisch-controleonderzoek. Een zinvolle statistische toetsing van de verschillen tussen deze twee groepen is uitgesloten, omdat deze gegevens uit twee afzonderlijke studies afkomstig zijn.
Figuur 1: Veranderingen in het gemiddelde serumcreatininegehalte in de loop van de tijd
Patiënten met aspergillose en serumcreatinine >2.5 mg/dL bij uitgangswaarde
= Aantal patiënten op elk tijdstip.
Note: Deze curven geven niet het klinisch beloop van een bepaalde patiënt weer, maar dat van een open-labelcohort van patiënten.
Figuur 2: Veranderingen in gemiddeld serumcreatinine in de loop van de tijd
Patiënten met schimmelinfecties en een serumcreatinine >2.5 mg/dL bij uitgangswaarde
= Aantal patiënten op elk tijdstip.
Noot: Deze curven geven niet het klinische beloop van een bepaalde patiënt weer, maar dat van een open-labelcohort van patiënten.
In een gerandomiseerd onderzoek naar ABELCET® voor de behandeling van invasieve candidiasis bij patiënten met een normale nierfunctie op de basislijn, was de incidentie van nefrotoxiciteit significant lager voor ABELCET® bij een dosis van 5 mg/kg/dag dan voor conventionele amfotericine B bij een dosis van 0,5 mg/kg/dag.7 mg/kg/dag.
Ondanks de in het algemeen geringere nefrotoxiciteit van ABELCET® bij een dosis van 5 mg/kg/dag in vergelijking met conventionele amfotericine B-therapie bij een dosis van 0,6-1 mg/kg/dag, kan met ABELCET® toch dosisbeperkende niertoxiciteit worden waargenomen. De niertoxiciteit van dosesABELCET® van meer dan 5 mg/kg/dag is niet formeel onderzocht.