Abnormale screening bij pasgeborenen op aangeboren stofwisselingsfouten

Hoe weet u zeker dat uw patiënt een aangeboren stofwisselingsfout heeft? Wat zijn de typische bevindingen voor deze ziekte?

Achtergronden: Traditionele screening van pasgeborenen en uitgebreide screening van pasgeborenen op zeldzame aangeboren fouten van het metabolisme

Traditionele screening van pasgeborenen (vóór screening via tandemmassaspectroscopie ) omvat de volgende aandoeningen:

Metabole aandoeningen (fenylketonurie , galactosemie, biotinidase deficiëntie)

Genetische aandoeningen (cystische fibrose, glucose-6-fosfaat dehydrogenase deficiëntie)

Endocriene aandoeningen (congenitale hypothyrodisme, congenitale adrenale hyperplasie)

Hemoglobinopathieën (thalassemias, sikkelcelziekte)

Infectieziekten (toxoplasmose, HIV)

De uitgebreide screening van pasgeborenen in de Verenigde Staten omvat een aanbevolen kernpanel van 29 aandoeningen en nog eens 25 voorwaardelijke aandoeningen die bij de pasgeborene kunnen worden opgespoord (traditionele methoden en MS/MS):

Aminozuuraandoeningen (PKU, ahornsiroop-urineziekte, tyrosinemieën, homocystinurie, citrullinemie )

Vetzurenoxidatieaandoeningen (middellange-keten acyl-CoA-dehydrogenase, lange-keten 3-hydroxyacyl-CoA, zeer lange-keten acyl-CoA-dehydrogenase, carnitine-acylcarnitine translocase deficiëntie)

Organische acidurias (methylmalon acidemie, proprionzuur acidemie, glutaarzuur acidemie, 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiëntie)

Hoe wordt een pasgeborene gescreend? Waarom is het belangrijk om de screening van pasgeborenen op het aanbevolen tijdstip uit te voeren?

De screening van pasgeborenen op erfelijke en behandelbare aandoeningen begon in de jaren zestig (1962 werd de screening op PKU ingevoerd). In de Verenigde Staten wordt de screening van pasgeborenen gecontroleerd en gefinancierd door de staten. De wetgevende instanties van de staten zijn verantwoordelijk voor het toewijzen van fondsen of het goedkeuren van vergoedingen om screening van pasgeborenen mogelijk te maken. De mate van betrokkenheid van de wetgevende macht bij de screening van pasgeborenen varieert. In sommige gevallen is het panel van aandoeningen waarop wordt gescreend in de statuten van de staat vastgelegd, terwijl in andere gevallen de gezondheidsdienst van de staat of een andere instantie de bevoegdheid heeft om het panel te wijzigen.

Tests voor de screening van pasgeborenen worden gewoonlijk uitgevoerd op monsters volbloed (bloedvlek van een hielprik) die op speciaal ontworpen filtreerpapier zijn verzameld. Het filterpapier wordt meestal gehecht aan een formulier met de vereiste informatie over het kind en de ouders, waaronder geboortedatum en -tijd, geslacht, datum en tijd van de monsterafname, en het gewicht en de zwangerschapsduur van het kind. Het formulier moet ook informatie bevatten over de vraag of de baby een bloedtransfusie of aanvullende voeding (totale parenterale voeding) heeft gekregen.

In de meeste staten moeten screeningsmonsters van alle pasgeborenen worden verzameld, tenzij de ouder of wettelijke voogd schriftelijk van het proces afziet. De monsters kunnen worden verzameld in het ziekenhuis, in de verloskliniek of door vroedvrouwen (thuisbevallingen). Idealiter worden bij pasgeborenen 24-48 uur na de geboorte monsters afgenomen (eerste screening) en optioneel nog een keer 1-2 weken na de geboorte (deze tweede screening is momenteel in slechts 9 Amerikaanse staten verplicht).

De timing van de monsterafname is uiterst belangrijk voor de juiste tests. Hoewel enzymafwijkingen bij de pasgeborene direct na de geboorte kunnen worden geïdentificeerd, vereist de detectie van IEM’s door abnormale metabolietniveaus, zoals bij PKU en ahornsiroop urineziekte, dat er een accumulatie van metabolieten is, die meestal pas optreedt na een periode van eiwitinname of vasten. Als de urine te vroeg wordt afgenomen, kan de IEM worden gemist. Maar als het te laat wordt afgenomen en opgestuurd, kan de patiënt al symptomatisch zijn voordat de resultaten van de pasgeboren screening beschikbaar zijn.

Waarom is uitgebreide screening van pasgeborenen zo belangrijk voor het opsporen van aangeboren stofwisselingsstoornissen? Waardoor ontwikkelen veel aangeboren stofwisselingsstoornissen zich in de pasgeboren periode?

Het doel van screening van pasgeborenen is om zuigelingen te identificeren die bij de geboorte gezond lijken, maar worden getroffen door behandelbare aandoeningen die ernstige ziekte of de dood kunnen veroorzaken. Met betrouwbare vroege opsporing kunnen deze aandoeningen worden behandeld voordat de pasgeborene of zuigeling ernstige medische complicaties krijgt, waarvan sommige onomkeerbaar kunnen zijn.

Zonder screening van pasgeborenen of een bekend eerder getroffen individu binnen een familie (positieve familiegeschiedenis) die een genetische work-up in gang zet, worden IEMs in de meeste gevallen pas geïdentificeerd nadat een patiënt symptomatisch wordt. Hoewel veel IEMs (mildere vormen) zich later in de babytijd, in de kindertijd of zelfs in de vroege adolescentie kunnen presenteren, wijst het acute begin in de pasgeboren periode of vroege kindertijd op ernstigere en vaak levensbedreigende vormen.

De meeste IEMs zijn moeilijk op te sporen (met biochemische tests) in een gezond, goed gevoed kind. Het begin van de symptomen wordt meestal geassocieerd met “metabole stress”, d.w.z. langdurig vasten, verhoogde eiwitinname, en ziekte met koorts, braken/diarree, of verminderde orale inname (“katabole toestand”).

De geboorte in het algemeen (verlies van maternale/placentale voedingsbron en klaring), geboortecomplicaties (ademnood, voedingsproblemen, infectie), gebrek aan moedermelk en verhoogde eiwitinname, kunnen als metabole stress worden beschouwd; dit leidt er typisch toe dat een pasgeborene in risicosituatie (getroffen door een ernstige IEM) vroege, vaak niet-specifieke symptomen vertoont (verminderde alertheid/activiteit, verminderde eetlust/inname, braken, lusteloosheid, en niet reageren). Wanneer ouders of zorgverleners deze tekenen missen, wordt het proces verergerd en kan het zeer snel uitmonden in coma, orgaanfalen en overlijden.

Hoe worden positieve/abnormale resultaten van de screening van pasgeborenen meegedeeld aan de zorgverlener of de ouders? Wat zijn de gevolgen voor de gezinnen in geval van vals-positieve resultaten van de screening van pasgeborenen?

Het doel van de screening van pasgeborenen is om abnormale resultaten binnen korte tijd te melden. Als de screening van een pasgeborene normaal is, wordt een papieren rapport gestuurd naar het ziekenhuis of de praktijk van de arts die de screening heeft uitgevoerd. Als een afwijking wordt gevonden, beginnen medewerkers van het verantwoordelijke staatsagentschap te proberen telefonisch contact op te nemen met de arts, het ziekenhuis en/of het kinderdagverblijf die op de kaart van de screening van de pasgeborene staan vermeld. In veel staten van de Verenigde Staten wordt tegelijkertijd de juiste gespecialiseerde arts op de hoogte gebracht, zodat een evaluatie door de eerstelijnszorgverlener of door de gespecialiseerde arts kan worden geregeld en preventieve behandeling en bevestigingstests kunnen worden gestart.

Omdat de ouders van een pasgeborene waarschijnlijk van streek zijn als zij een telefoontje krijgen over een abnormaal resultaat van de screening van een pasgeborene, is het vaak raadzaam de eerstelijnszorgverlener (die gewoonlijk een gevestigde arts-patiëntrelatie heeft) de informatie door te laten geven en voor te stellen de specialist te raadplegen voor eventuele vragen. Een van de verantwoordelijkheden van de metaboolspecialist is om vals-positieve resultaten op te sporen door de tests te herhalen of door een andere methode of een ander laboratorium te gebruiken (bevestigingstests).

Welke laboratoriumonderzoeken moet u aanvragen om de diagnose te helpen bevestigen? Hoe moet u de resultaten interpreteren?

Een zeer belangrijk aspect van de screening van pasgeborenen op IEM’s door MS/MS is de arbitraire bepaling van positieve rapportagedrempels. Bij veel recessieve stofwisselingsziekten is er een aanzienlijke overlap van biochemische markerniveaus tussen heterozygote dragers en homozygote aangetaste personen. Het probleem ligt in het toestaan van maximale gevoeligheid voor de detectie van echte positieve resultaten (getroffen personen die risico lopen) tegenover het beperken van het aantal vals-positieve resultaten (niet-getroffen personen die bij screening positief blijken). Veel staten in de Verenigde Staten hebben verschillende rapportagedrempels die lager zijn dan 100% gevoeligheid, wat betekent dat waar-positieve resultaten worden gemist, en dat sommige niet-getroffen dragers als afwijkend worden gerapporteerd.

Het is van het grootste belang dat de ouders van een pasgeborene met een afwijkend resultaat op de hoogte worden gebracht van de beperkingen van de screening, omdat veel gezinnen een positief screeningsresultaat gelijkstellen met een definitieve diagnose. In de meeste gevallen geven bevestigingstests voor een positief screeningresultaat bij pasgeborenen een vals-positief resultaat. Om de emotionele stress bij de ouders te verminderen, maar ook om de behandeling van zuigelingen met een echt positieve uitslag te optimaliseren, moet onmiddellijk met bevestigingstests worden begonnen.

Op enkele uitzonderingen na (glutaarzuuranemie type I, niet-ketotische hyperglycinemie) kan bevestiging of uitsluiting van vermoedelijke IEM’s worden bereikt door het verkrijgen van kwantitatieve serumaminozuurspiegels, urine organische zuurspiegels, een plasma-cylcarnitineprofiel, of door kwantitatieve bepaling van ziektespecifieke metabolieten (PKU, galactosemie). In sommige gevallen is enzymatisch onderzoek of moleculair onderzoek (DNA analyse) nodig om een aandoening definitief uit te sluiten of een specifiek subtype te bevestigen.

Zouden beeldvormende onderzoeken nuttig zijn? Zo ja, welke?

Hoewel beeldvormend onderzoek doorgaans niet behulpzaam is bij de bevestiging van een specifieke IEM, kunnen bepaalde onderzoeken (beeldvorming met magnetische resonantie van de hersenen/magnetische resonantiespectroscopie, ultrasonografie van de lever) een algemene verdenking doen rijzen van een metabole stoornis, wijzen op lopend letsel aan het centrale zenuwstelsel en correlatie mogelijk maken, afhankelijk van de ernst van de IEM.

Beeldvormend onderzoek speelt een belangrijke rol bij het vaststellen van de uitgangsstatus van een patiënt, bij het monitoren op complicaties van een geïdentificeerde/vermoedelijke IEM, of bij het beoordelen van de respons op behandeling.

Bevestiging van de diagnose

Clinical decision algorithms voor uitgebreide screening van pasgeborenen zijn ontwikkeld door het American College of Medical Genetics (ACMG), waarin passende follow-up/bevestigingstests en behandeling worden aanbevolen voor markers (analyten) die bij screening worden gebruikt. Voor elke marker is er (1) een actieblad dat de kortetermijnacties beschrijft die een gezondheidswerker moet volgen bij de communicatie met het gezin en bij het bepalen van de juiste stappen in de follow-up van het kind dat positieve screeningresultaten heeft gehad en (2) een algoritme dat een overzicht geeft van de basisstappen die nodig zijn om de definitieve diagnose bij het kind te stellen.

Als u in staat bent te bevestigen dat de patiënt een aangeboren stofwisselingsfout heeft, welke behandeling moet dan worden gestart?

Voor chronische langetermijnbehandeling/behandeling van bevestigde IEM’s verwijzen wij u naar het hoofdstuk waarin de specifieke aandoening wordt beschreven. Acute behandeling van een vermoedelijke of bevestigde IEM is, op enkele uitzonderingen na (zie hieronder), gebaseerd op twee principes:

Voorkom een katabole toestand (d.w.z. vasten) bij de patiënt door voldoende calorieën toe te dienen. Indien de patiënt voedingsproblemen heeft of een verminderde orale inname, kan dit bij voorkeur worden bereikt door toediening van intraveneuze glucose (glucose infusiesnelheid van 10-12 mg/kg/min voor een pasgeborene en 8-10 mg/kg/min voor zuigelingen). Een hoge GIR moet worden gehandhaafd en de resulterende verhoogde bloedglucosespiegels moeten eventueel met insuline worden getitreerd,

Verminder de voedingscomponent die door de stofwisselingsdeficiëntie is aangetast (enzymatische blokkering). Dit vereist meestal een vermindering van het eiwitgehalte in de voeding of een overschakeling op een andere eiwitbron dan moedermelk (ten minste in de acute fase). Het kan aangewezen zijn de eiwitinname gedurende 24 uur op te schorten tot de diagnose is bevestigd, vooral als de patiënt zich symptomatisch presenteert voordat de resultaten van de screening van pasgeborenen beschikbaar zijn. Bovendien moet worden begonnen met het toedienen van voedingssupplementen en vitamines (bijv, carnitine, arginine, foliumzuur, vitamine B12 of tetrahydrobiopterine) of specifieke geneesmiddelen nodig zijn.

Bij sommige organische acidurias en ureumcyclusdefecten is er sprake van een hoge ammoniakspiegel, waardoor ammoniakvangers nodig kunnen zijn, en dialyse moet eventueel worden overwogen om schade aan het centrale zenuwstelsel te voorkomen.

►Belangrijk: Als de patiënt ongunstig reageert op een hoge GIR door epileptische aanvallen of ernstige melkzuurose, moet worden gedacht aan defecten in de mitochondriale ademhalingsketen enzymen, pyruvaat dehydrogenase deficiëntie, of citrine deficiëntie. Deze stofwisselingsstoornissen worden meestal niet ontdekt bij een uitgebreide screening van pasgeborenen en vereisen vaak een beperking van de inname van koolhydraten/glucose.

Specifieke interventies voor geselecteerde metabole aandoeningen:

PKU: fenylalaninebeperkt dieet (metabole flesvoeding + moedermelk)

Galactosemie: onmiddellijk overschakelen op een lactosevrije zuigelingenvoeding

Tyrosinemie type I: nitisinon (ook NTBC genoemd) en een fenylalanine- + tyrosinebeperkt dieet

Methylmalonzuurremie en cobalaminestoornissen: vitamine B12- en eiwitbeperking

Glutaarzuururie: hoge arginine/lage lysine formule, carnitine

Ureumcyclus stoornissen: arginine of citrulline, eiwitrestrictie

Biotinidase deficiëntie/holocarboxylase deficiëntie: biotine

Nonketotische hyperglycinemie: natriumbenzoaat (optioneel: dextromethorfan)

Wat is het bewijs dat vroege opsporing en behandeling een positief effect hebben op het resultaat van aangeboren stofwisselingsfouten?

In 2006 heeft het Maternal and Child Health Bureau de ACMG opdracht gegeven een panel van deskundigen samen te stellen om een proces te schetsen voor de standaardisatie van uitkomsten en richtlijnen voor screeningprogramma’s voor pasgeborenen in de staat en om verantwoordelijkheden vast te stellen voor het verzamelen en evalueren van uitkomstengegevens, waaronder een aanbevolen uniform panel van aandoeningen om op te nemen in screeningprogramma’s voor pasgeborenen in de staat. De resultaten werden gepubliceerd in Genetics in Medicine, het officiële tijdschrift van de ACMG.

Het panel (vertegenwoordigers van verschillende gebieden van subspecialistische geneeskunde en eerstelijnszorg, gezondheidsbeleid, wetgeving, volksgezondheid en consumenten) identificeerde 29 aandoeningen waarvoor screening verplicht zou moeten zijn, gebaseerd op het verzamelen van de mening van deskundigen en beoordeling van de beschikbare wetenschappelijke literatuur over de effectiviteit van screening van pasgeborenen. Nog eens 25 aandoeningen werden geïdentificeerd omdat ze deel uitmaken van de differentiële diagnose van een aandoening in het kernpanel, ze klinisch significant zijn en aan het licht komen met screeningtechnologie maar geen doeltreffende behandeling hebben, of ze incidentele bevindingen vertegenwoordigen waarvoor er een potentieel klinisch belang is.

Hulpvolle online links

Sahai, I, Marsden, D. “Newborn screening”. Crit Rev Lab Med. vol. 46. 2009. pp. 55-82.

Abhyankar, S, Lloyd-Puryear, MA, Goodwin, RM. “Standardizing newborn screening results for health information exchange”. AMIA Annu Symp Proc. 2010. pp. 1-5.

Watson, MS, Mann, MY, Lloyd-Puryear. “Current status of newborn screening: decision-making about the conditions to include in screening programs”. Ment Retard Dev Disabil Res Rev. vol. 12. 2006. pp. 230-5.

Wilson, N. “DNA-monsters van pasgeborenen moeten worden vernietigd”. 2009.

ACMG ACT sheets and confirmatory algorithms. 2001.

Onophoudelijke controverses over etiologie, diagnose, behandeling

Screeningstests bij pasgeborenen zijn in het afgelopen decennium een onderwerp van politieke controverse geworden. Het instellen van MS/MS-screening vereist vaak aanzienlijke uitgaven vooraf. Wanneer staten ervoor kiezen hun eigen programma’s uit te voeren, kunnen de initiële kosten voor apparatuur, opleiding en nieuw personeel aanzienlijk zijn. Geld dat voor deze programma’s wordt uitgegeven kan de beschikbare middelen voor andere potentieel levensreddende programma’s verminderen.

Uitgebreide screening van pasgeborenen stuit ook op verzet bij sommige zorgverleners, die vrezen dat voor sommige van de zeldzame opgespoorde IEM’s geen effectieve follow-up en behandeling beschikbaar zal zijn en dat vals-positieve resultaten bij screeningtests aanzienlijke schade aan gezinnen kunnen toebrengen.

Het verzamelen en opslaan van bloed- of DNA-monsters door overheidsinstanties tijdens de routinematige bloedscreening van pasgeborenen heeft bezorgdheid gewekt over de bescherming van deze particuliere gezondheidsinformatie. In Texas werd onthuld dat de staat bloed- en DNA-monsters van miljoenen pasgeborenen had verzameld en opgeslagen zonder medeweten of toestemming van de ouders. Deze monsters werden vervolgens door de staat gebruikt voor genetische experimenten en om een databank op te zetten om alle monsters van pasgeborenen te catalogiseren.