De geleerde rust van het leven van de jonge dichter werd verbroken door de Burgeroorlog; hij steunde van harte de royalistische kant. Hij werd lid van het Trinity College in Cambridge, maar werd er in 1643 door de Parliamentarians uitgezet. Hij ging naar Oxford, waar hij de vriendschap genoot van Lord Falkland, en werd in het tumult van de zaken in het persoonlijke vertrouwen geworpen van de koninklijke familie zelf.
Na de slag bij Marston Moor volgde hij de koningin naar Parijs, en de ballingschap die zo begon duurde twaalf jaar. Deze periode werd bijna geheel doorgebracht in koninklijke dienst, “deel hebbend aan de zorgen van de koninklijke familie, of werkend in hun zaken. Daartoe ondernam hij verscheidene gevaarlijke reizen naar Jersey, Schotland, Vlaanderen, Nederland, of waar de problemen van de koning zijn aanwezigheid ook maar vereisten. Maar de voornaamste getuigenis van zijn trouw was de moeizame dienst die hij ondernam in het onderhouden van de voortdurende correspondentie tussen wijlen de koning en zijn echtgenote, de koningin. In die zware taak gedroeg hij zich met onvermoeibare integriteit en onvermoede geheimhouding; want hij codeerde en ontcijferde eigenhandig het grootste deel van alle brieven die tussen hunne majesteiten passeerden, en beheerde een grote hoeveelheid inlichtingen in vele andere delen, die gedurende enkele jaren al zijn dagen in beslag namen, en twee of drie nachten per week.”
Ondanks deze arbeid onthield hij zich niet van literaire bezigheden. Tijdens zijn ballingschap kwam hij in aanraking met de werken van Pindar, en besloot hun verheven lyrische hartstocht in het Engels te reproduceren. Cowley begreep echter de metrische praktijk van Pindar verkeerd en daarom geeft zijn weergave van de Pindarische odevorm in het Engels niet nauwkeurig de poëtica van Pindar weer. Maar ondanks dit probleem was Cowley’s gebruik van iambische regels van onregelmatige lengte, patroon, en rijmschema zeer invloedrijk en staat nog steeds bekend als de Engelse “Pindarick” Ode, of Onregelmatige Ode. Een van de beroemdste odes geschreven na Cowley in de Pindarische traditie is Wordsworth’s “Ode: Intimations of Immortality”.
In diezelfde tijd hield Cowley zich bezig met het schrijven van een geschiedenis van de Burgeroorlog (die pas in 1973 in zijn geheel werd gepubliceerd). In het voorwoord van zijn gedichten uit 1656 vermeldde Cowley dat hij drie boeken van een episch gedicht over de Burgeroorlog had voltooid, maar dat hij het onvoltooid had gelaten na de Eerste Slag bij Newbury, toen de Royalistische zaak aanzienlijk terrein begon te verliezen. In het voorwoord gaf Cowley aan dat hij alle exemplaren van het gedicht had vernietigd, maar dit was niet helemaal de waarheid. In 1697, twaalf jaar na Cowley’s dood, werd een verkorte versie van het eerste boek van het gedicht gepubliceerd, genaamd A Poem on the Late Civil War. Aangenomen werd dat de rest van het gedicht inderdaad vernietigd was of verloren was gegaan, tot de geleerde Allan Pritchard in het midden van de 20e eeuw de eerste van twee overgebleven manuscript kopieën van het hele gedicht ontdekte tussen de Cowper familiepapieren. Aldus werden de drie voltooide boeken van Cowley’s grote (zij het onvoltooide) Engelse epos, The Civill Warre (ook wel gespeld als “De Burgeroorlog”), eindelijk in 1973 voor het eerst in zijn geheel gepubliceerd.
In 1647 werd een verzameling van zijn liefdesverzen, getiteld The Mistress, gepubliceerd, en in het volgende jaar werd een bundel ellendige satires, The Four Ages of England, onder zijn naam uitgebracht, met de samenstelling waarvan hij niets te maken had. Ondanks de moeilijkheden van de tijd, zo fataal voor dichterlijke roem, nam zijn reputatie gestaag toe, en toen hij bij zijn terugkeer naar Engeland in 1656 een bundel van zijn verzamelde poëtische werken publiceerde, vond hij zichzelf zonder rivaal in de publieke waardering. Deze bundel bevatte de reeds genoemde latere werken, de Pindarique Odes, de Davideis, de Mistress en enkele Miscellanies. Onder deze laatste bevinden zich Cowley’s meest vitale stukken. Dit deel van zijn werk opent met de beroemde aspiratie:
“Wat zal ik doen om voor altijd bekend te zijn, en de komende eeuw tot de mijne te maken?”
Het bevat elegieën op Wotton, Vandyck, Falkland, William Hervey en Crashaw, waarvan de laatste twee tot Cowley’s mooiste gedichten behoren, briljant, sonoor en origineel; de amusante ballade The Chronicle, die een fictieve catalogus geeft van zijn vermeende amoureuze avonturen; verschillende gnomische stukken; en enkele charmante parafrases van Anacreon. De Pindarique Odes bevatten gewichtige regels en passages, begraven in onregelmatige en onsamenhangende massa’s morele breedsprakigheid. Niet meer dan een of twee zijn goed, maar een hele rits schoonheden kan er gemakkelijk uit worden geplukt. De lange cadansen van de Alexandrijnen, waarmee de meeste strofen worden afgesloten, bleven doorklinken in de Engelse poëzie van Dryden tot Gray, maar de Odes zelf, die door de tijdgenoten van de dichter onduidelijk werden gevonden, raakten onmiddellijk in diskrediet. Ook moet worden opgemerkt dat de editie van 1656 de beruchte passage bevat waarin Cowley zijn loyaliteit aan de kroon afzweert: “yet when the event of battle, and the unaccountable will of God has determined the controversie, and that we have submitted to the conditions of the Conqueror, we must lay down our Pens as well as Arms, we must march out of our Cause itself, and dismantle that, as well as our own Towns and Castles, of all the Works and Fortifications as Wit and Reason by which we defended it. We moeten niet opnieuw beginnen te denken aan die tijden en daden waarvoor we een generaal amnestie hebben gekregen, als een gunst van de Overwinnaar. De waarheid is, dat noch wij, noch zij, door de voorstelling van plaatsen en beelden een soort Kunstmatige Herinnering van die dingen zouden moeten maken, waarin wij, zoals Themistocles, de Kunst van de Vergetelheid zouden moeten begeren.”
De meesteres was de populairste poëtische lectuur van die tijd, en is nu de minst gelezen van al Cowley’s werken. Het was de laatste en meest gewelddadige uitdrukking van de amoureuze aanstellerij van de 17e eeuw, een aanstellerij die bij Donne en andere vroege schrijvers draaglijk was geweest omdat zij het voertuig was geweest van oprechte emotie, maar die bij Cowley ondraaglijk was omdat zij bij hem niets anders voorstelde dan een plichtmatige oefening, een loutere vertoning van literaire calisthenics. Hij schijnt een kille, of op zijn minst een schuchtere inborst te hebben gehad; tegenover deze uitvoerig erotische geschriften wordt ons verteld dat hij tot het einde van zijn dagen nooit de moed heeft kunnen opbrengen om in het echte leven met één enkele vrouw over de liefde te spreken. Van de “Leonora” van The Chronicle wordt gezegd dat zij de enige vrouw was die hij ooit liefhad, en zij trouwde met de broer van zijn biograaf, Sprat.