ABT-737

ABT-737 is een klein molecuul dat Bcl-2 en Bcl-xL remt, twee leden van de Bcl-2-familie van evolutionair geconserveerde eiwitten die Bcl-2-homologie (BH)-domeinen delen. Eerst ontwikkeld als een potentiële kankerchemotherapie, werd het vervolgens geïdentificeerd als een senolyticum (een geneesmiddel dat selectief celdood induceert in senescente cellen).

ABT-737

Namen
IUPAC-naam 4-{4–1-piperazinyl}-N-amino}-3-nitrofenyl)sulfonyl]benzamide
Identifiers
	852808-04-9
3D-model (JSmol)
ChemSpider
PubChem CID
UNII	Z5NFR173NV
CompTox Dashboard (EPA)
InChI=1S/C42H45ClN6O5S2/c1-46(2)23-22-35(30-55-37-9-4-3-5-10-37)44-40-21-20-38(28-41(40)49(51)52)56(53,54)45-42(50)32-14-18-36(19-15-32)48-26-24-47(25-27-48)29-33-8-6-7-11-39(33)31-12-16-34(43)17-13-31/h3-21,28,35,44H,22-27,29-30H2,1-2H3,(H,45,50)/t35-/m1/s1 Key: HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N InChI=1/C42H45ClN6O5S2/c1-46(2)23-22-35(30-55-37-9-4-3-5-10-37)44-40-21-20-38(28-41(40)49(51)52)56(53,54)45-42(50)32-14-18-36(19-15-32)48-26-24-47(25-27-48)29-33-8-6-7-11-39(33)31-12-16-34(43)17-13-31/h3-21,28,35,44H,22-27,29-30H2,1-2H3,(H,45,50)/t35-/m1/s1 Key: HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWBK
CN(C)CC(CSc1ccccc1)Nc2ccc(cc2(=O))S(=O)(=O)NC(=O)c3ccc(cc3)N4CCN(CC4)Cc5ccccc5c6ccc(cc6)Cl
Eigenschappen
	C42H45ClN6O5S2
Molaire massa	813.43 g-mol-1
Behoudens andersluidende vermelding worden de gegevens gegeven voor materialen in hun standaardtoestand (bij 25 °C , 100 kPa).
Infoboxverwijzingen

De Bcl-2-familie is het bekendst vanwege hun regulering van apoptose, een vorm van geprogrammeerde celdood, in het mitochondrium; Bcl-2 en Bcl-xL zijn anti-apoptotische eiwitten. Omdat veel kankers mutaties in deze genen hebben die hen in staat stellen te overleven, begonnen wetenschappers in de jaren negentig geneesmiddelen te ontwikkelen die deze route zouden remmen. ABT-737 was een van de eerste van een reeks geneesmiddelen die door Abbott Laboratories (nu Abbvie) werden ontwikkeld om deze route aan te pakken, gebaseerd op hun resolutie van de 3D-structuur van Bcl-xL en studies met behulp van hoge-veld oplossing nucleaire magnetische resonantie (NMR) die onthulden hoe de BH-domeinen van deze eiwitten interageerden met hun doelen.

ABT-737 was superieur aan eerdere BCL-2-remmers gezien zijn hogere affiniteit voor Bcl-2, Bcl-xL en Bcl-w. In vitro studies toonden aan dat primaire cellen van patiënten met B-cel maligniteiten gevoelig zijn voor ABT-737. In diermodellen verbeterde het de overleving, veroorzaakte het tumorregressie en genas het een hoog percentage muizen. In preklinische studies met xenograften van patiënten toonde ABT-737 werkzaamheid bij de behandeling van lymfomen en andere bloedkankers.

Helaas is ABT-737 niet biologisch beschikbaar na orale toediening, wat leidde tot de ontwikkeling van navitoclax (ABT-263) als een oraal beschikbaar derivaat met vergelijkbare activiteit op kleine cel-longkanker (SCLC) cellijnen. Navitoclax werd klinisch getest en bleek veelbelovend bij hematologische kankers, maar werd stopgezet toen bleek dat het trombocytopenie (ernstig verlies van bloedplaatjes) veroorzaakte, waarvan werd ontdekt dat het werd veroorzaakt doordat de bloedplaatjes Bcl-xL nodig hebben om te overleven.

Vervolgens werd gerapporteerd dat ABT-737 specifiek apoptose induceert in senescente cellen in vitro en in muismodellen.