ACE-remmer- en ARB-therapie: Practical Recommendations

Share

Door: Hernan Rincon-Choles, MD, MS

Remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem met angiotensine-converting enzyme (ACE)-remmers en angiotensine II-receptorblokkers (ARB’s) wordt veel gebruikt bij de behandeling van hartfalen, hypertensie, chronische nierziekte en coronaire hartziekte met linkerventrikel disfunctie.

Zijn ACE-remmers beter dan ARB’s?

ACE-remmers zijn de hoeksteen van de behandeling voor patiënten met hartfalen met verminderde ejectiefractie (HFrEF), bij wie het gebruik ervan is geassocieerd met een lagere morbiditeit en sterfte.2,3 Het gebruik van ARB’s bij deze patiënten wordt ook in verband gebracht met een lager ziekte- en sterftecijfer4,5; in vroege vergelijkingen werden ACE-remmers echter doeltreffender geacht voor het terugdringen van de incidentie van myocardinfarct, cardiovasculair overlijden en sterfte door alle oorzaken bij patiënten met hypertensie, diabetes en een verhoogd cardiovasculair risico6 , en sterfte door alle oorzaken bij patiënten met HFrEF.7

De veronderstelde superioriteit van ACE-remmers boven ARB’s zou het gevolg zijn van een groter vaatverwijdend effect, veroorzaakt door remming van de afbraak van bradykinine en leidend tot verhoogde niveaus van stikstofmonoxide en vasoactieve prostaglandinen.8 Een andere voorgestelde verklaring was dat, omdat ARB’s de AT1-receptoren van angiotensine II blokkeren maar niet de AT2-receptoren, de verhoogde stimulatie van duidelijk opgehoogde AT2-receptoren in atheromateuze plaques als reactie op verhoogde serumspiegels van angiotensine II schadelijk was.6 Daarom worden ACE-remmers in de meeste richtlijnen aanbevolen als eerstelijnstherapie, terwijl ARB’s worden aanbevolen als tweedelijnstherapie, wanneer patiënten ACE-remmers niet kunnen verdragen.

De veelbesproken verschillen in resultaten tussen ACE-remmers en ARB’s lijken echter niet reëel te zijn en kunnen zijn ontstaan door een generatiekloof in de trials.

De ACE-remmers trials werden een decennium eerder uitgevoerd dan de ARB trials. Bij indirecte vergelijkingen van hun respectieve placebogecontroleerde trials werd verondersteld dat de placebogroepen die in de twee reeksen trials werden gebruikt voor vergelijking, vergelijkbaar waren.9,10 In werkelijkheid daalde het aantal hart- en vaatziekten met bijna 50% tussen de decennia 1990-2000 en 2000-2010, het waarschijnlijke resultaat van agressieve primaire en secundaire preventiestrategieën in de klinische praktijk, waaronder revascularisatie en lipidenverlagende therapie.10

In feite toonde een meta-regressieanalyse aan dat de verschillen tussen ACE-remmers en ARB’s vergeleken met placebo te wijten waren aan hogere event rates in de placebogroepen in de ACE-remmerstudies dan in de ARB-studies voor de uitkomsten overlijden, cardiovasculair overlijden, en myocardinfarct.11 Gevoeligheidsanalyses die zich beperkten tot na 2000 gepubliceerde trials om voor deze generatiekloof te corrigeren, lieten voor alle klinische uitkomsten een vergelijkbare werkzaamheid zien met ACE-remmers versus placebo en met ARB’s versus placebo.11 Bovendien hebben recente studies aangetoond dat ARB’s een grotere afname van cardiovasculaire voorvallen veroorzaken dan ACE-remmers, met name bij patiënten met een bestaande cardiovasculaire aandoening.12,13

Een voordeel van ARB’s ten opzichte van ACE-remmers is dat er minder bijwerkingen zijn: in het algemeen worden ARB’s beter verdragen dan ACE-remmers.14 Er zijn ook etnische verschillen in de risico’s op bijwerkingen van deze medicatie. Afro-Amerikanen hebben een hoger risico op het ontwikkelen van angio-oedeem met ACE-remmers in vergelijking met de rest van de Amerikaanse bevolking, en Chinese Amerikanen hebben een hoger risico dan blanken op het ontwikkelen van hoest met ACE-remmers.9,15

Hoe ik met deze medicatie omga

In mijn medische praktijk probeer ik ervoor te zorgen dat patiënten met HFrEF, hypertensie, chronische nierziekte en coronaire hartziekte met linkerventrikeldisfunctie een remmer van het renine-angiotensine-aldosteron systeem krijgen.

Ik geef de voorkeur aan ARB’s omdat patiënten deze beter verdragen. Ik ga door met ACE-remmers bij patiënten die ze al gebruiken zonder bijwerkingen, en ik stap over op ARB’s bij patiënten die ACE-remmers later niet meer verdragen.

De meeste antihypertensiva verhogen het risico op jichtincidenten, met uitzondering van calciumkanaalblokkers en losartan.16 Losartan is de enige ARB met een uricosurisch effect, zij het een mild,17,18 als gevolg van remming van de uraattransporter 1,19 en daarom geef ik er de voorkeur aan om het te gebruiken in plaats van andere ARB’s of ACE-remmers bij patiënten met een gelijktijdige diagnose van jicht.

De toevoeging van bètablokkers en mineralocorticoïdreceptorblokkers aan ACE-remmers of ARB’s is geassocieerd met een verdere afname van het sterfterisico voor patiënten met HFrEF,20-22 maar sommige patiënten kunnen deze combinaties of geoptimaliseerde doses van deze medicatie niet verdragen vanwege verergering van de hypotensie of een verhoogd risico op het ontwikkelen van acute nierschade of hyperkaliëmie.

In de meeste gevallen probeer ik ACE-remmers niet te combineren met ARB’s. Deze combinatie kan nuttig zijn bij niet-diabetische patiënten met proteïnurie die refractair is voor maximale behandeling met één klasse van deze middelen, maar wordt geassocieerd met een verhoogd risico op hyperkaliëmie of acute nierschade bij patiënten met diabetische nefropathie zonder verbetering van de percentages klinische uitkomsten van overlijden of cardiovasculaire voorvallen.23 Ik geef de voorkeur aan het toevoegen van een dagelijkse lage dosis van een mineralocorticoïdreceptorblokker aan een ACE-remmer of een ARB, die effectiever is bij het onder controle houden van refractaire proteïnurie.24 Deze behandeling wordt in verband gebracht met een lagere mortaliteit, cardiovasculaire mortaliteit en ziekenhuisopname voor hartfalen bij patiënten met HFrEF,22 hoewel het kan leiden tot een hogere frequentie van hyperkaliëmie,25 en patiënten die deze behandeling krijgen regelmatig dieetvoorlichting en controle van het serumkalium nodig hebben.

Ik vermijd de combinatie van directe renineremmers met ACE-remmers of ARB’s, aangezien deze combinatie door de Amerikaanse Food and Drug Administration is gecontra-indiceerd vanwege een gebrek aan vermindering van de schade aan de doelorganen en een daarmee gepaard gaand verhoogd risico op hypotensie, hyperkaliëmie en nierfalen, en een lichte toename van het risico op beroerte of overlijden bij patiënten met diabetische nefropathie.26

Valsartan-sacubitril

Neprilysine is een membraangebonden endopeptidase dat vasoactieve peptiden afbreekt, waaronder B-type natriuretisch peptide en atriaal natriuretisch peptide.27 De combinatie van de ARB valsartan en de nefrilysineremmer sacubitril is geassocieerd met een 20% verdere daling van de cardiovasculaire mortaliteit en ziekenhuisopname en een 16% daling van de totale mortaliteit voor patiënten met HFrEF in vergelijking met een ACE-remmer, hoewel er ook meer hypotensie en angio-oedeem kan optreden bij de combinatie.27,28

Zeer belangrijk is dat een ACE-remmer niet samen met valsartan-sacubitril kan worden gebruikt vanwege een verhoogd risico op angio-oedeem en hoest. Ik wissel ACE-remmers of ARB’s af met valsartan-sacubitril bij patiënten met HFrEF die nog symptomen van hartfalen hebben. Interessant is dat uit een netwerkmeta-analyse bleek dat de combinatie van valsartan-sacubitril plus een mineralocorticoïdreceptorblokker en een bètablokker leidde tot de grootste sterftereductie bij patiënten met HFrEF.7 Wel een waarschuwing: men kan ook een verhoogd risico verwachten op hypotensie, hyperkaliëmie en nierfalen.

Monitoring

Het is van cruciaal belang om de bloeddruk, serumkalium en nierfunctie te monitoren bij patiënten die ACE-remmers, ARB’s, mineralocorticoïdreceptorblokkers, valsartan-sacubitril of combinaties van deze medicijnen krijgen, met name bij oudere patiënten, die vatbaarder zijn voor complicaties. Ik gebruik een multidisciplinaire aanpak in mijn kliniek: een patiëntenvoorlichter, diëtist, apotheker en verpleegkundige spelen een belangrijke rol in de voorlichting en monitoring van patiënten op de ontwikkeling van mogelijke complicaties van deze therapie of interacties met andere medicijnen.

In een recent cohortonderzoek onder een bevolkingsgroep werd een verband gevonden tussen het gebruik van ACE-remmers en een relatieve toename van 14% van de incidentie van longkanker na 10 jaar gebruik, in vergelijking met ARB’s,29 maar dit vertegenwoordigt mogelijk geen groot absoluut risico (berekend aantal dat nodig is om schade te berokkenen van 2.970 na 10 jaar gebruik van ACE-remmers) en moet worden afgewogen tegen de verbetering van de morbiditeit en mortaliteit die met het gebruik van een ACE-remmer wordt bereikt. Aanvullende studies met lange termijn follow-up zijn nodig om deze mogelijke associatie te onderzoeken.

Takeaway points

• Blokkade van het renine-angiotensine-aldosteron systeem is een hoeksteen in de therapie van hart- en vaatziekten.
• ARB’s zijn even effectief als ACE-remmers en hebben een beter verdraagbaarheidsprofiel.
• ACE-remmers veroorzaken meer angio-oedeem bij Afro-Amerikanen en meer hoest bij Chinese Amerikanen dan in de rest van de bevolking.
• ACE-remmers en de meeste ARB’s (behalve losartan) verhogen het risico op jicht.
• De combinatie van bètablokkers en mineralocorticoïdreceptorblokkers met ACE-remmers of ARB’s en, de laatste tijd, het gebruik van de valsartan-sacubitril-combinatie zijn steeds gunstiger voor patiënten met HFrEF.

Dit artikel is overgenomen uit Cleveland Clinic Journal of Medicine. 2019 September;86(9):608-611

Over de auteur

Dr. Rincon-Choles oefent zijn praktijk uit op de afdeling Nefrologie en Hypertensie binnen het Cleveland Clinic Glickman Urological and Kidney Institute. Hij is ook assistent hoogleraar geneeskunde, Cleveland Clinic Lerner College of Medicine van Case Western Reserve University en medisch directeur van het East Cleveland Dialyse Center, Ohio Renal Care Group.

1. Momoniat T, Ilyas D, Bhandari S. ACE-remmers en ARB’s: beheer van kalium en nierfunctie. Cleve Clin J Med 2019; 86(9):601- 607. doi:10.3949/ccjm.86a.18024
2. CONSENSUS Trial Study Group. Effecten van enalapril op mortaliteit bij ernstig congestief hartfalen. Resultaten van de Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med 1987; 316(23):1429-1435. doi:10.1056/NEJM198706043162301
3. SOLVD Investigators; Yusuf S, Pitt B, Davis CE, Hood WB, Cohn JN. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325(5):293-302. doi:10.1056/NEJM199108013250501
4. Young JB, Dunlap ME, Pfeffer MA, et al; Candesartan in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM) Investigators and Committees. Vermindering van mortaliteit en morbiditeit met candesartan bij patiënten met chronisch hartfalen en linkerventrikel systolische disfunctie: resultaten van de CHARM lage-linker ventrikel ejectiefractie trials. Circulation 2004; 110(17):2618-2626. doi:10.1161/01.CIR.0000146819.43235.A9
5. Cohn JN, Tognoni G; Valsartan Heart Failure Trial Investigators. Een gerandomiseerd onderzoek naar de angiotensine-receptorblokker valsartan bij chronisch hartfalen. N Engl J Med 2001; 345(23):1667-1675. doi:10.1056/NEJMoa010713
6. Straus MH, Hall AS. Angiotensine receptor blokkers verlagen het risico op myocardinfarct, cardiovasculaire dood, of totale mortaliteit niet: verder bewijs voor de ARB-MI paradox. Circulation 2017; 135(22):2088-2090. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.117.026112
7. Burnett H, Earley A, Voors AA, et al. Thirty years of evidence on the efficacy of drug treatments for chronic heart failure with reduced ejection fraction. Een netwerk meta-analyse. Circ Heart Fail 2017; 10(1). pii:e003529. doi:10.1161/CIRCHEARTFAILURE.116.003529
8. Chobanian AV. Editorial: angiotensine inhibition. N Engl J Med 1974; 291(16):844-845. doi:10.1056/NEJM197410172911611
9. Messerli FH, Bangalore S, Bavishi C, Rimoldi SF. Angiotensine-converterende enzymremmers bij hypertensie: to use or not to use? J Am Coll Cardiol 2018; 71(13):1474-1482. doi:10.1016/j.jacc.2018.01.058
10. Messerli FH, Bangalore S. Angiotensine-receptorblokkers verminderen cardiovasculaire gebeurtenissen, waaronder het risico op myocardinfarct. Circulation 2017; 135(22):2085-2087. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.116.025950 11. Bangalore S, Fakheri R, Toklu B, Ogedegbe G, Weintraub H, Messerli FH. Angiotensine-converterende enzymremmers of angiotensine-receptorblokkers bij patiënten zonder hartfalen? Inzichten van 254.301 patiënten uit gerandomiseerde trials. Mayo Clin Proc 2016; 91(1):51-60. doi:10.1016/j.mayocp.2015.10.019
11. Potier L, Roussel R, Elbez Y, et al; REACH Registry Investigators. Angiotensine-converterende enzymremmers en angiotensine-receptorblokkers bij hoog vasculair risico. Heart 2017; 103(17):1339-1346. doi:10.1136/heartjnl-2016-310705
12. Bangalore S, Kumar S, Wetterslev J, Messerli FH. Angiotensine receptor blockers and risk of myocardial infarction: meta-analyses en trial sequential analyses van 147.020 patiënten uit gerandomiseerde trials. BMJ 2011; 342:d2234. doi:10.1136/bmj.d2234
13. Saglimbene V, Palmer SC, Ruospo M, et al; Long-Term Impact of RAS Inhibition on Cardiorenal Outcomes (LIRICO) Investigators. The long-term impact of renin-angiotensin system (RAS) inhibition on cardiorenal outcomes (LIRICO): een gerandomiseerde, gecontroleerde studie. J Am Soc Nephrol 2018; 29(12):2890-2899. doi:10.1681/ASN.2018040443
14. McDowell SE, Coleman JJ, Ferner RE. Systematic review and metaanalysis of ethnic differences in risks of adverse reactions to drugs used in cardiovascular medicine. BMJ 2006; 332(7551):1177-1181. doi:10.1136/bmj.38803.528113.55
15. Choi HK, Soriano LC, Zhang Y, Rodríguez LA. Antihypertensiva en risico op incident jicht bij patiënten met hypertensie: population based case-control study. BMJ 2012; 344:d8190. doi:10.1136/bmj.d8190
16. Wolff ML, Cruz JL, Vanderman AJ, Brown JN. Het effect van angiotensine II-receptorblokkers op hyperurikemie. Ther Adv Chronic Dis 2015; 6(6):339-346. doi:10.1177/2040622315596119 CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE VOLUME 86 – NUMBER 9 SEPTEMBER 2019 611 RINCON-CHOLES
17. Schmidt A, Gruber U, Böhmig G, Köller E, Mayer G. The effect of ACE inhibitor and angiotensin II receptor antagonist therapy on serum uric acid levels and potassium homeostasis in hypertensive renal transplant recipients treated with CsA. Nephrol Dial Transplant 2001; 16(5):1034-1037. pmid:11328912
18. Hamada T, Ichida K, Hosoyamada M, et al. Uricosurische werking van losartan via de remming van uraat transporter 1 (URAT1) bij hypertensieve patiënten. Am J Hypertens 2008; 21(10):1157-1162. doi:10.1038/ajh.2008.245 20. Packer M, Coats AJ, Fowler MB, et al; Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Study Group. Effect van carvedilol op de overleving bij ernstig chronisch hartfalen. N Engl J Med 2001; 344(22):1651-1658. doi:10.1056/NEJM200105313442201
19. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. Het effect van spironolacton op morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met ernstig hartfalen. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999; 341(10):709-717. doi:10.1056/NEJM1999023411001
20. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, et al; EMPHASIS-HF Study Group. Eplerenon bij patiënten met systolisch hartfalen en milde symptomen. N Engl J Med 2011;364(1):11-21. doi: 10.1056/NEJMoa1009492
21. Fried LF, Emanuele N, Zhang JH, et al. Combined angiotensin inhibition for the treatment of diabetic nephropathy. N Engl J Med 2011; 364(1):11-21. doi:10.1056/NEJMoa1009492
22. Chrysostomou A, Pedagogos E, MacGregor L, Becker GJ. Dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek naar het effect van de aldosteronreceptorantagonist spironolacton bij patiënten met persisterende proteïnurie die langdurig behandeld worden met angiotensine-converterend enzymremmers, al dan niet met een angiotensine II-receptorblokker. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1(2):256-262. doi:10.2215/CJN.01040905
23. Abbas S, Ihle P, Harder S, Schubert I. Risk of hyperkalemia and combined use of spironolactone and long-term ACE inhibitor/angiotensin receptor blocker therapy in heart failure using real-life data: a population- and insurance-based cohort. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2015; 24(4):406-413. doi:10.1002/pds.3748
24. US Food and Drug Administration. FDA drug safety communication: nieuwe waarschuwing en contra-indicatie voor bloeddrukmedicijnen die aliskiren (Tekturna) bevatten. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ ucm300889.htm. Accessed March 8, 2019.
25. Jhund PS, McMurray JJ. The neprilysin pathway in heart failure: a review and guide on the use of sacubitril/valsartan. Heart 2016; 102(17):1342-1347. doi:10.1136/heartjnl-2014-306775
26. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al; PARADIGM-HF Investigators and Committees. Angiotensine-neprilysine remming versus enalapril bij hartfalen. N Engl J Med 2014; 371(11):993-1004. doi:10.1056/NEJMoa1409077
27. Hicks BM, Filion KB, Yin H, Sakr L, Udell JA, Azoulay L. Angiotensine converting enzyme inhibitors and risk of lung cancer: population based cohort study. BMJ 2018; 363:k4209. doi:10.1136/bmj.k4209
28. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al; PARADIGM-HF Investigators and Committees. Angiotensine-neprilysine remming versus enalapril bij hartfalen. N Engl J Med 2014; 371(11):993-1004. doi:10.1056/NEJMoa1409077
29. Hicks BM, Filion KB, Yin H, Sakr L, Udell JA, Azoulay L. Angiotensine converting enzyme inhibitors and risk of lung cancer: population based cohort study. BMJ 2018; 363:k4209. doi:10.1136/bmj.k4209

Share

angiotensine-II-receptorblokkers (ARB’s) angiotensine-converterend-enzym (ACE)-remmers