Aceon

WAARSCHUWINGEN

Ingesloten als onderdeel van de rubriek “VOORZORGSMAATREGELEN”

VOORZORGSMAATREGELEN

Anafylactoïde en mogelijk verwante reacties

Moedelijk omdat angiotensine-converterende enzymremmers het metabolisme van eicosanoïden en polypeptiden beïnvloeden, waaronder endogene bradykinine, kunnen patiënten die ACE-remmers (waaronder ACEON) krijgen, onderhevig zijn aan een verscheidenheid van bijwerkingen, waarvan sommige ernstig. Zwarte patiënten die ACE-remmers krijgen, hebben een hogere incidentie van angio-oedeem in vergelijking met niet-zwarten.

Head and Neck Angio-oedeem

Angio-oedeem van het gezicht, de ledematen, lippen, tong, glottis, of larynx is gemeld bij patiënten die werden behandeld met ACE-remmers, waaronder ACEON (0,1% van de patiënten behandeld met ACEON in Amerikaanse klinische onderzoeken). Angio-oedeem geassocieerd met betrokkenheid van de tong, glottis of larynx kan fataal zijn. In dergelijke gevallen de behandeling met ACEON onmiddellijk staken en observeren totdat de zwelling is verdwenen. Wanneer betrokkenheid van de tong, het strotklepje of het strottenhoofd luchtwegobstructie lijkt te veroorzaken, onmiddellijk een geschikte therapie toedienen, zoals een onderhuidse epinefrineoplossing 1:1000 (0,3 tot 0,5 ml).

Patiënten die gelijktijdig een mTOR-remmer (bijv, temsirolimus) of een nefrilysineremmer gebruiken, lopen mogelijk een verhoogd risico op angio-oedeem.

Intestinaal angio-oedeem

Intestinaal angio-oedeem is gemeld bij patiënten die werden behandeld met ACE-remmers. Deze patiënten presenteerden zich met buikpijn (met of zonder misselijkheid of braken); in sommige gevallen was er geen voorgeschiedenis van angio-oedeem in het gezicht en waren de C-1 esterase niveaus normaal. Het angio-oedeem werd gediagnosticeerd door procedures waaronder abdominale CT-scan of echografie, of bij een operatie, en de symptomen verdwenen na het stoppen van de ACE-remmer. Intestinaal angio-oedeem dient te worden opgenomen in de differentiaaldiagnose van patiënten met ACE-remmers die zich presenteren met buikpijn.

Hypotensie

ACEON kan symptomatische hypotensie veroorzaken. ACEON is geassocieerd met hypotensie bij 0,3% van ongecompliceerde hypertensieve patiënten in Amerikaanse placebogecontroleerde onderzoeken. Symptomen gerelateerd aan orthostatische hypotensie werden gemeld bij nog eens 0,8% van de patiënten.

Symptomatische hypotensie komt het meest voor bij patiënten die volume- of zoutarm zijn als gevolg van langdurige diuretische therapie, zoutbeperking via de voeding, dialyse, diarree of braken.

ACE-remmers kunnen excessieve hypotensie veroorzaken, en kunnen geassocieerd worden met oligurie of azotemie, en zelden met acuut nierfalen en de dood. Bij patiënten met ischemische hartaandoeningen of cerebrovasculaire aandoeningen kan een overmatige daling van de bloeddruk leiden tot een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident.

Bij patiënten met een risico op overmatige hypotensie dient de ACEON-therapie onder zeer nauwgezet medisch toezicht te worden gestart. De patiënten dienen gedurende de eerste twee weken van de behandeling en telkens wanneer de dosis ACEON en/of het diureticum wordt verhoogd, nauwlettend te worden gevolgd.

In geval van overmatige hypotensie dient de patiënt onmiddellijk in rugligging te worden gebracht en zo nodig te worden behandeld met een intraveneuze infusie van fysiologische zoutoplossing. De ACEON-behandeling kan gewoonlijk worden voortgezet na herstel van volume en bloeddruk.

Neutropenie/Agranulocytose

ACE-remmers zijn in verband gebracht met agranulocytose en beenmergdepressie, meestal bij patiënten met een nierfunctiestoornis, vooral patiënten met een collageenvasculaire ziekte zoals systemische lupus erythematosus of sclerodermie.

Foetale toxiciteit

Volwassenheid Categorie D

Gebruik van geneesmiddelen die inwerken op het renine-angiotensine systeem tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap vermindert de foetale nierfunctie en verhoogt de foetale en neonatale morbiditeit en sterfte. De resulterende oligohydramnios kan gepaard gaan met foetale longhypoplasie en skeletmisvormingen. Mogelijke neonatale bijwerkingen zijn schedelhypoplasie, anurie, hypotensie, nierfalen en overlijden. Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, dient ACEON zo spoedig mogelijk te worden gestaakt.

Stoorde nierfunctie

Als gevolg van remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, kunnen veranderingen in de nierfunctie worden verwacht bij daarvoor vatbare personen. De nierfunctie dient periodiek te worden gecontroleerd bij patiënten die ACEON , .

Bij patiënten met ernstig congestief hartfalen, waarbij de nierfunctie afhankelijk kan zijn van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, kan de behandeling met ACE-remmers, waaronder ACEON, gepaard gaan met oligurie, progressieve azotemie en, in zeldzame gevallen, acuut nierfalen en de dood.

Bij hypertensieve patiënten met unilaterale of bilaterale stenose van de nierslagaders kunnen verhogingen van bloedureumstikstof en serumcreatinine optreden; meestal reversibel na staken van de ACE-remmer. Bij dergelijke patiënten dient de nierfunctie gedurende de eerste weken van de therapie te worden gecontroleerd.

Bij sommige met ACEON behandelde patiënten zijn geringe en voorbijgaande verhogingen van bloedureumstikstof en serumcreatinine opgetreden, vooral bij patiënten die gelijktijdig met een diureticum werden behandeld.

Hyperkaliëmie

Elevaties van serumkalium zijn waargenomen bij sommige patiënten die met ACE-remmers, waaronder ACEON, werden behandeld. In de meeste gevallen ging het om geïsoleerde eenmalige waarden die niet klinisch relevant leken en die zelden aanleiding gaven tot intrekking. Risicofactoren voor de ontwikkeling van hyperkaliëmie zijn nierinsufficiëntie, diabetes mellitus en gelijktijdig gebruik van middelen zoals kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen en/of kaliumbevattende zoutvervangers.

Het serumkalium dient periodiek te worden gecontroleerd bij patiënten die ACEON krijgen.

hoest

Mogelijk als gevolg van de remming van de afbraak van endogene bradykinine, is persisterende niet-productieve hoest gemeld met alle ACE-remmers, die over het algemeen oplost na het staken van de therapie. Overweeg door ACE-remmers veroorzaakte hoest in de differentiële diagnose van hoest.

Hepatisch falen

Zelden zijn ACE-remmers in verband gebracht met een syndroom dat begint met cholestatische geelzucht en vordert tot fulminante levernecrose en soms de dood. Het mechanisme van dit syndroom wordt niet begrepen. Patiënten die ACE-remmers krijgen en geelzucht of duidelijke verhogingen van leverenzymen ontwikkelen, dienen de ACE-remmer te staken en adequate medische follow-up te krijgen.

Chirurgie/Anesthesie

Bij patiënten die chirurgie ondergaan of tijdens anesthesie met middelen die hypotensie veroorzaken, kan ACEON de vorming van angiotensine II blokkeren die anders zou optreden als gevolg van compensatoire renineafgifte. Hypotensie als gevolg van dit mechanisme kan worden gecorrigeerd door volume-expansie.

Nonklinische toxicologie

Carcinogenese, Mutagenese, Impairment Of Fertility

Carcinogeniciteit

Er zijn geen aanwijzingen voor een carcinogeen effect waargenomen in studies bij ratten en muizen toen perindopril werd toegediend in doses tot 20 maal (mg/kg) of 2 tot 4 maal (mg/m2) de maximaal voorgestelde klinische doses (16 mg/dag) gedurende 104 weken.

Mutagenese

Er werd geen genotoxisch potentieel ontdekt voor ACEON, perindoprilat en andere metabolieten in verschillende in vitro en in vivo onderzoeken, waaronder de Ames test, de Saccharomyces cerevisiae D4 test, gekweekte menselijke lymfocyten, TK ± muis lymfoom assay, muis en rat micronucleus tests en Chinese hamster beenmerg assay.

Aantasting van de vruchtbaarheid

Er was geen significant effect op de voortplantingsprestaties of de vruchtbaarheid bij de rat die tot 30 maal (mg/kg) of 6 maal (mg/m2) de voorgestelde maximale klinische dosis ACEON kreeg toegediend tijdens de periode van spermatogenese bij mannetjes of oogenese en zwangerschap bij vrouwtjes.

Gebruik bij specifieke populaties

zwangerschap

zwangerschapscategorie D .

Gebruik van geneesmiddelen die inwerken op het renine-angiotensine systeem tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap vermindert de foetale nierfunctie en verhoogt de foetale en neonatale morbiditeit en sterfte. De resulterende oligohydramnios kan geassocieerd worden met foetale longhypoplasie en skeletmisvormingen. Mogelijke neonatale bijwerkingen zijn schedelhypoplasie, anurie, hypotensie, nierfalen en overlijden. Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet ACEON zo snel mogelijk worden gestaakt. Deze bijwerkingen worden gewoonlijk in verband gebracht met het gebruik van deze geneesmiddelen in het tweede en derde trimester van de zwangerschap. In de meeste epidemiologische onderzoeken naar afwijkingen bij de foetus na blootstelling aan antihypertensief gebruik in het eerste trimester is geen onderscheid gemaakt tussen geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem beïnvloeden en andere antihypertensiva.

Adequaat beheer van maternale hypertensie tijdens de zwangerschap is belangrijk om de resultaten voor moeder en foetus te optimaliseren.

In het ongebruikelijke geval dat er voor een bepaalde patiënte geen geschikt alternatief is voor therapie met geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem beïnvloeden, breng de moeder dan op de hoogte van het mogelijke risico voor de foetus. Voer seriële echo-onderzoeken uit om de intra-amniotische omgeving te beoordelen. Indien oligohydramnios wordt waargenomen, stop dan met ACEON, tenzij het wordt beschouwd als levensreddend voor de moeder. Onderzoek van de foetus kan aangewezen zijn, afhankelijk van de week van de zwangerschap. Patiënten en artsen dienen zich er echter van bewust te zijn dat oligohydramnios zich pas kan openbaren nadat de foetus onomkeerbaar letsel heeft opgelopen. Baby’s met een geschiedenis van in utero blootstelling aan ACEON dienen nauwkeurig te worden geobserveerd op hypotensie, oligurie en hyperkaliëmie.

Radioactiviteit was aantoonbaar in foetussen na toediening van 14C-perindopril aan zwangere ratten.

Nursing Mothers

Melk van zogende ratten bevatte radioactiviteit na toediening van 14C-perindopril. Het is niet bekend of perindopril in menselijke melk wordt uitgescheiden. Omdat veel geneesmiddelen worden uitgescheiden in de moedermelk, is voorzichtigheid geboden wanneer ACEON wordt toegediend aan moeders die borstvoeding geven.

Pediatrisch gebruik

Neonaten met een voorgeschiedenis van blootstelling aan ACEON in de baarmoeder

Als oligurie of hypotensie optreedt, dient de aandacht te worden gericht op ondersteuning van de bloeddruk en de nierperfusie. Verwisseltransfusies of dialyse kunnen nodig zijn als middel om hypotensie om te keren en/of een gestoorde nierfunctie te vervangen. Perindopril, dat de placenta passeert, kan theoretisch op deze wijze uit de neonatale circulatie worden verwijderd, maar beperkte ervaring heeft niet aangetoond dat een dergelijke verwijdering centraal staat bij de behandeling van deze zuigelingen.

De veiligheid en effectiviteit van ACEON bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.

Geriatrisch gebruik

Het gemiddelde bloeddrukeffect van perindopril was iets kleiner bij patiënten ouder dan 60 jaar dan bij jongere patiënten, hoewel het verschil niet significant was. De plasmaconcentraties van zowel perindopril als perindoprilat waren verhoogd bij oudere patiënten in vergelijking met de concentraties bij jongere patiënten. Geen bijwerkingen waren duidelijk verhoogd bij oudere patiënten met uitzondering van duizeligheid en mogelijk huiduitslag.

Start met een lage dosis en titreer langzaam naar behoefte. Bewaken op duizeligheid vanwege kans op vallen.

Ervaring met ACEON bij oudere patiënten bij dagelijkse doses hoger dan 8 mg is beperkt.

Renale stoornissen

Doseringsaanpassing kan noodzakelijk zijn bij patiënten met een nierfunctiestoornis.

Stoornis van de lever

De biologische beschikbaarheid van perindoprilat is verhoogd bij patiënten met een gestoorde leverfunctie.