Acetaminofen

Acetaminofen (paracetamol)
4-(Acetylamino)fenol
CAS-nummer	ATC-code N02BE01
Chemische formule	C8H9NO2
Moleculair gewicht	151.17
Biobeschikbaarheid	bijna 100%
Metabolisme	hepatisch
Eliminatiehalfwaardetijd	1-uur	1-uur	hepaticum
.4 uur
Excretie	renaal
Verzwangerschapscategorie	B (VS) A (Aus)
Fysische eigenschappen
Smeltpunt	169°C
Dichtheid	1.263 g/cm3
Oplosbaarheid in water	1.4 g/100 ml (20°C) ook oplosbaar in ethanol
RTECS-nummer	AE4200000

Acetaminofen (USAN) of paracetamol (internationale generieke benaming) is een populair analgeticum (pijnstillend) en antipyreticum (koortsverlagend) dat wordt gebruikt voor het verlichten van hoofdpijn, koorts en lichte pijnen, zoals pijn in gewrichten en spieren. Het is een belangrijk ingrediënt van vele verkoudheids- en griepmedicijnen en veel pijnstillers op recept. Bij verantwoord gebruik in standaarddoses wordt het als effectief en veilig beschouwd, maar door de ruime beschikbaarheid en de smalle therapeutische index zijn accidentele of opzettelijke overdoses niet ongewoon. (Zie toxiciteit hieronder.)

Acetaminofen is een organische verbinding die de synthese van prostagladinen in het centrale zenuwstelsel remt, waardoor de pijndrempel van het lichaam wordt verhoogd, en die verder inwerkt op het temperatuurregulerende centrum van de hersenen, waardoor koorts wordt verminderd. Het exacte mechanisme wordt nog steeds slecht begrepen. In tegenstelling tot andere veelgebruikte pijnstillers, zoals aspirine en ibuprofen, heeft acetaminofen geen ontstekingsremmende eigenschappen en behoort het dus niet tot de klasse van geneesmiddelen die bekend staan als niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen of NSAID’s. In normale doses zal acetaminofen minder dan NSAID’s de bekleding van de maag irriteren en maagzweren veroorzaken, en het heeft geen invloed op de bloedstolling, de nieren of de foetale ductus arteriosus (zoals NSAIDS kunnen doen). Het is een mogelijk alternatief voor mensen die allergisch zijn voor NSAID’s of die anticoagulantia gebruiken.

Natuurlijk is het gebruik van een pijnstillend middel als acetaminofen slechts één van een veelheid van benaderingen van de omgang met pijn, die uiteenlopende oorzaken en invloeden heeft. Tot de niet-medicamenteuze behandelingen en preventieve maatregelen behoren acupunctuur, homeopathie, natuurgeneeskunde, chiropraxie, dieetveranderingen en ayurveda. Gezien de kracht van de geest zijn er ook verschillende geest-lichaamtherapieën, zoals hypnose, biofeedback, meditatie en visualisatie. De sleutel tot het omgaan met pijn is zeker het begrijpen van de oorzaak, evenals het proberen de pijn te voorkomen voordat deze optreedt, of het herkennen van de symptomen en het vroegtijdig aanpakken van het probleem.

Zoals NSAID’s en in tegenstelling tot opioïde analgetica, veroorzaakt acetaminofen geen euforie of verandering van stemming. Acetaminophen en NSAID’s hebben het voordeel dat ze vrij zijn van problemen met fysiologische verslaving, chemische afhankelijkheid, fysiologische tolerantie en ontwenning.

De woorden paracetamol en acetaminophen komen beide van de chemische namen voor de verbinding: N-acetyl-para-aminofenol en para-acetyl-amino-phenol.

Geschiedenis

In de oudheid en de middeleeuwen waren de enige bekende middelen tegen koorts verbindingen in wilgenbast (een familie van chemische stoffen bekend als salicines, die hebben geleid tot de ontwikkeling van aspirine), en verbindingen in cinchona schors. Kinabast werd ook gebruikt om het anti-malariamedicijn kinine te maken. Kinine zelf heeft ook een koortswerende werking. In het midden en het einde van de negentiende eeuw werden pogingen ondernomen om salicine en salicylzuur te verfijnen en te isoleren.

Toen de cinchonaboom in de jaren 1880 schaars werd, ging men op zoek naar alternatieven. In de jaren 1880 werden twee koortswerende middelen ontwikkeld: acetanilide in 1886 en fenacetine in 1887. Tegen die tijd was acetaminofen al gesynthetiseerd door Harmon Northrop Morse via de reductie van p-nitrofenol met tin in ijsazijn. Hoewel dit in 1873 voor het eerst werd gedaan, werd acetaminofen pas de volgende twee decennia medisch gebruikt. In 1893 werd acetaminofen ontdekt in de urine van personen die fenacetine hadden ingenomen, en het was geconcentreerd in een witte, kristallijne verbinding met een bittere smaak. In 1899 werd ontdekt dat acetaminofen een metaboliet van acetanilide was. Deze ontdekking werd destijds grotendeels genegeerd.

In 1946 kende het Institute for the Study of Analgesic and Sedative Drugs een beurs toe aan het New York City Department of Health om de problemen in verband met pijnstillende middelen te bestuderen. Bernard Brodie en Julius Axelrod werden aangesteld om te onderzoeken waarom niet-aspirine middelen in verband werden gebracht met de ontwikkeling van methemoglobinemie, een niet-dodelijke bloedziekte. In 1948 brachten Brodie en Axelrod het gebruik van acetanilide in verband met methemoglobinemie en stelden vast dat het pijnstillende effect van acetanilide te danken was aan zijn actieve metaboliet acetaminofen. Zij pleitten voor het gebruik van acetaminofen (paracetamol), omdat dit niet de toxische effecten van acetanilide had (Brodie en Axelrod 1948).

Het product werd in 1955 in de Verenigde Staten op de markt gebracht onder de merknaam “Tylenol.”

In 1956 werden 500 mg tabletten acetaminofen in het Verenigd Koninkrijk op de markt gebracht onder de handelsnaam “Panadol®,” geproduceerd door Frederick Stearns & Co, een dochteronderneming van Sterling Drug Inc. Panadol® was oorspronkelijk alleen op recept verkrijgbaar tegen pijn en koorts, en werd aangeprezen als een middel dat “zacht voor de maag” was, omdat andere pijnstillende middelen uit die tijd aspirine bevatten, een bekend maagirriterend middel. In juni 1958 werd een kinderformulering, “Panadol Elixir®,” uitgebracht.

In 1963 werd acetaminophen toegevoegd aan de Britse Farmacopee, en heeft sindsdien aan populariteit gewonnen als een pijnstillend middel met weinig bijwerkingen en weinig interactie met andere farmaceutische middelen.

Het Amerikaanse octrooi op acetaminofen is verlopen en generieke versies van het geneesmiddel zijn op grote schaal verkrijgbaar onder de Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act van 1984, hoewel bepaalde Tylenol-preparaten tot 2007 beschermd zijn. Het Amerikaanse octrooi 6.126.967, gedeponeerd op 3 september 1998, werd verleend voor “acetaminofen-deeltjes met verlengde afgifte”.

Beschikbare vormen

“Panadol”, dat in Europa, Azië, Australië en Oceanië op de markt wordt gebracht, is een algemeen verkrijgbaar merk dat in meer dan 80 landen wordt verkocht. In Noord-Amerika wordt acetaminofen verkocht als generiek geneesmiddel of onder een aantal handelsnamen: bijvoorbeeld “Tylenol” (McNeil-PPC, Inc.), “Anacin-3,” en “Datril.” In sommige formuleringen wordt acetaminofen gecombineerd met het opioïde codeïne, soms “co-codamol” genoemd (BAN). In de Verenigde Staten wordt dit op de markt gebracht onder de naam “Tylenol 1,” “Tylenol 2,” “Tylenol 3,” en “Tylenol 4,” en is alleen op recept verkrijgbaar. In het Verenigd Koninkrijk en in veel andere landen wordt deze combinatie op de markt gebracht onder de namen “Tylex CD” en “Panadeine”. Andere namen zijn “Captin”, “Disprol”, “Dymadon”, “Fensum”, “Hedex”, “Mexalen”, “Nofedol”, “Pediapirin” en “Perfalgan”. Acetaminofen wordt ook gecombineerd met oxycodon en in de VS op de markt gebracht als “Percocet.”

Het wordt meestal toegediend in tabletvorm, vloeibare suspensie of zetpilvorm. De gebruikelijke dosis voor volwassenen is 500 mg tot 1000 mg viermaal daags. De aanbevolen maximale dagelijkse dosis voor volwassenen is 4 gram. Doses boven 150 mg/kg, of 7,5 g voor een volwassene, zullen waarschijnlijk hepatotoxiciteit (leverbeschadiging) veroorzaken.In aanbevolen doses wordt acetaminofen als veilig beschouwd voor kinderen en zuigelingen, evenals voor volwassenen.

Omwille van de wijdverbreide beschikbaarheid van acetaminofen, wordt de effectiviteit ervan vaak onderschat.

Werkingsmechanisme

Acetaminofen is lang verdacht geweest van het hebben van een vergelijkbaar werkingsmechanisme als aspirine vanwege de gelijkenis in structuur. Dat wil zeggen, men heeft aangenomen dat acetaminophen werkt door de productie van prostaglandinen, die betrokken zijn bij de pijn- en koortsprocessen, te verminderen door het enzym cyclooxygenase (COX) te remmen.

Echter, er zijn belangrijke verschillen tussen de effecten van aspirine en acetaminophen. Prostaglandinen nemen deel aan de ontstekingsreactie, maar acetaminophen heeft geen merkbare ontstekingsremmende werking. Bovendien produceert COX ook thromboxanen die helpen bij de bloedstolling – aspirine vermindert de bloedstolling, maar acetaminophen doet dat niet. Tenslotte hebben aspirine en de andere NSAID’s vaak schadelijke effecten op het maagslijmvlies, waar prostaglandinen een beschermende rol spelen, maar acetaminophen is veilig.

Terwijl aspirine werkt als een onomkeerbare remmer van COX en de actieve site van het enzym direct blokkeert, ontdekten Boutaud et al. (2002) dat acetaminophen COX indirect blokkeert, en dat deze blokkade ineffectief is in de aanwezigheid van peroxiden. Dit zou kunnen verklaren waarom acetaminophen effectief is in het centrale zenuwstelsel en in endotheelcellen, maar niet in bloedplaatjes en immuuncellen, die een hoog gehalte aan peroxiden hebben.

Swierkosz et al. (2002) rapporteerden gegevens die suggereren dat acetaminophen selectief een variant van het COX-enzym blokkeert die verschilt van de toen bekende varianten COX-1 en COX-2. Dit enzym wordt nu aangeduid als COX-1 en COX-2. Dit enzym wordt nu COX-3 genoemd. Het precieze werkingsmechanisme is nog slecht begrepen, maar toekomstig onderzoek kan meer inzicht verschaffen in de werking.

Metabolisme

Acetaminofen wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd, waar het grootste deel wordt omgezet in inactieve verbindingen door conjugatie met sulfaat en glucuronide, en vervolgens door de nieren wordt uitgescheiden. Slechts een klein deel wordt gemetaboliseerd via het hepatische cytochroom P450-enzymsysteem. De toxische effecten van acetaminofen zijn te wijten aan een minder belangrijke alkylerende metaboliet (N-acetyl-p-benzo-quinone imine), niet aan acetaminofen zelf of een van de belangrijkste metabolieten. Deze toxische metaboliet reageert met sulfhydrylgroepen. Bij gebruikelijke doses wordt het snel ontgift door onomkeerbare binding met de sulfhydrylgroep van glutathion tot een niet-toxisch conjugaat dat uiteindelijk door de nieren wordt uitgescheiden.

Behandeling van pijn

Omdat de oorzaken en gevolgen van pijn divers zijn, variëren de behandelingen, zowel voor acute als chronische pijn. Het gebruik van een pijnstillend middel als acetaminofen is slechts één benadering, die alleen of in samenwerking met andere behandelingen kan worden toegepast. “Alternatieve geneeskunde” is een brede categorie die behandelingen (en preventieve acties) omvat die in het algemeen buiten de conventionele westerse geneeskunde worden beschouwd, zoals acupunctuur, homeopathie, natuurgeneeskunde en chiropraxie. Ayurveda is een medische benadering die geworteld is in de Vedische cultuur. Onder “complementaire geneeskunde” vallen behandelingen of therapieën die samen met de conventionele geneeskunde worden toegepast, zoals het gebruik van acupunctuur om de pijn tijdens een operatie te verminderen in plaats van anesthesie. “Holistische geneeskunde” (geest en lichaam) streeft ernaar de hele persoon te behandelen, waarbij aandacht wordt besteed aan de mentale, emotionele en spirituele aspecten, naast het fysieke lichaam of de organen waar de symptomen zich voordoen. Het omvat behandelingen zoals hypnose, meditatie, ontspanningstechnieken en visualisatie. De behandelingen die uitgaan van de eigen genezende krachten van het lichaam kunnen worden ondergebracht in de categorie “Natuurlijke Geneeskunde”, en omvatten kruidenremedies en dieet- en watertherapieën.

De geest kan een krachtig hulpmiddel zijn, zo niet het krachtigste hulpmiddel, bij het omgaan met pijn. Sommige mensen leren zelfs een operatie te ondergaan zonder enige verdoving. Bovendien kan pijn soms worden toegeschreven aan een disunie tussen lichaam en geest, zoals hoofdpijn die ontstaat wanneer iemand met de ene activiteit bezig is, maar zich concentreert en zorgen maakt over iets heel anders of verder weg. Het is dus belangrijk om bij de aanpak van pijn rekening te houden met de interne aspecten van het mens-zijn.

Inzicht in de oorzaak van pijn is van fundamenteel belang om het probleem aan te pakken. Pijn is een teken van een disharmonie in het lichaam. Het gebruik van pijnstillende medicijnen om de symptomen te maskeren zonder de oorzaak aan te pakken kan leiden tot chronische aandoeningen. Ook van belang is het nemen van preventieve maatregelen voordat de pijn optreedt, of het vroegtijdig herkennen van de symptomen en het voorkomen van het probleem.

Toxiciteit

Overzicht

Acetaminophen heeft een smalle therapeutische index. Dit betekent dat de gebruikelijke dosis dicht bij de overdosis ligt, waardoor het een relatief gevaarlijke stof is.

Eenmalige doses acetaminofen van meer dan 10 gram of chronische doses van meer dan 5 gram per dag bij een goed gevoede niet-consument van alcohol, of meer dan 4 gram per dag bij een slecht gevoede consument van alcohol, kunnen aanzienlijke schade aan de lever veroorzaken. Zonder tijdige behandeling kan een overdosis acetaminofen binnen enkele dagen tot leverfalen en de dood leiden. Vanwege de ruime verkrijgbaarheid van het middel via de receptvrije weg, wordt het soms gebruikt bij zelfmoordpogingen.

Acetaminofen mag niet worden ingenomen na alcoholgebruik, omdat de lever, wanneer deze zich bezighoudt met de afbraak van alcohol, acetaminofen niet goed kan afvoeren, waardoor het risico op hepatotoxiciteit toeneemt.

Bij verantwoord gebruik is acetaminofen een van de veiligste medicijnen die beschikbaar zijn voor analgesie. Het middel heeft geen effect op het cyclo-oxygenasesysteem, zodat het geen schade toebrengt aan de slokdarm, maag, dunne darm of dikke darm, in tegenstelling tot NSAID’s. Bovendien kunnen patiënten met nieraandoeningen acetaminofen innemen, terwijl NSAID’s bij bepaalde patiënten acuut nierfalen kunnen veroorzaken. Acetaminofen kent ook geen problemen met interacties tussen geneesmiddelen. Het pijnstillend vermogen is bij niet-inflammatoire aandoeningen gelijkwaardig aan NSAID’s, zolang de dosis paracetamol toereikend is. Driemaal daags een gram acetaminofen is gelijkwaardig aan de analgesie van NSAID’s bij bijvoorbeeld osteoartritis. Bij gelijktijdige toediening van 50 mg amitriptyline tweemaal daags, is de combinatie even doeltreffend als acetaminofen met codeïne, maar verliest niet aan doeltreffendheid als pijnstiller in de loop van de tijd zoals het geval is bij chronische toediening van verdovende middelen. In tegenstelling tot aspirine draagt acetaminofen niet bij tot het risico van het syndroom van Reye bij kinderen met een virale ziekte. Deze factoren hebben van acetaminophen het pijnstillende middel bij uitstek gemaakt voor lichte en matige pijn bij patiënten in ziekenhuizen en maken het tot het belangrijkste pijnstillende middel voor ambulant gebruik.

Acetaminophen is extreem giftig voor katten en mag onder geen enkele omstandigheid aan hen worden gegeven. Elk geval van vermoedelijke inname moet onmiddellijk naar een dierenarts worden gebracht voor ontsmetting.

Toxiciteitsmechanisme

Zoals hierboven vermeld, wordt acetaminofen meestal omgezet in inactieve verbindingen door conjugatie met sulfaat en glucuronide, waarbij een klein deel wordt gemetaboliseerd via het cytochroom P450-enzymsysteem. Het cytochroom P450-systeem oxideert acetaminofen om een zeer reactieve tussenmetaboliet te produceren, N-acetyl-p-benzo-quinone imine (NAPQI). Onder normale omstandigheden wordt NAPQI ontgift door conjugatie met glutathion.

In gevallen van acetaminofen-toxiciteit raken de sulfaat- en glucuronidepaden verzadigd, en wordt meer acetaminofen naar het cytochroom P450-systeem gerangeerd om NAPQI te produceren. Vervolgens raken de hepatocellulaire voorraden glutathion uitgeput en is NAPQI vrij om te reageren met cellulaire membraanmoleculen, wat leidt tot wijdverbreide beschadiging en dood van de hepatocyt, wat klinisch leidt tot acute levernecrose. In dierstudies moet 70 procent van de leverglutathion zijn uitgeput voordat hepatotoxiciteit optreedt.

Risicofactoren voor toxiciteit

De toxische dosis van acetaminofen is zeer variabel. Bij volwassenen hebben eenmalige doses van meer dan 10 gram of 140 mg/kg een redelijke waarschijnlijkheid van toxiciteit. Bij volwassenen hebben enkelvoudige doses van meer dan 25 gram een hoog risico op dodelijke afloop. Toxiciteit kan ook optreden wanneer meerdere kleinere doses binnen 24 uur deze niveaus overschrijden, of zelfs bij chronische inname van kleinere doses. Een onopzettelijke overdosis paracetamol bij kinderen leidt echter zelden tot ziekte of overlijden. Dit kan gedeeltelijk te wijten zijn aan het onrijpe cytochroom P450 (CYP) enzymsysteem bij kinderen. Overmatig gebruik van alcohol kan de leverfunctie aantasten en de potentiële toxiciteit van acetaminofen verhogen. Daarom worden andere pijnstillers zoals aspirine of ibuprofen aanbevolen bij katers.

Sommige personen zijn gevoeliger voor hepatotoxiciteit, met toxische doses vanaf 4 g/dag, en de dood bij een dosis vanaf 6 g/dag. Vasten is een risicofactor, mogelijk vanwege de uitputting van de leverglutathionreserves. Het is goed gedocumenteerd dat gelijktijdig gebruik van de CYP2E1-inducer isoniazide het risico van hepatotoxiciteit verhoogt, hoewel onduidelijk is of CYP2E1-inductie in dit geval verband houdt met de hepatotoxiciteit (Crippin 1993; Nolan et al. 1994). Van chronisch alcoholisme, dat eveneens CYP2E1 induceert, is eveneens bekend dat het het risico van door acetaminofen veroorzaakte hepatotoxiciteit verhoogt (Zimmerman & Maddrey 1995). Gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die CYP-enzymen induceren, zoals anti-epileptica (waaronder carbamazepine, fenytoïne, barbituraten, enz.), zijn ook gemeld als risicofactoren.

Symptomen en schade

Individuen die een overdosis acetaminofen hebben gekregen, hebben de eerste 24 uur over het algemeen geen specifieke symptomen. Hoewel anorexie, misselijkheid, braken en diaphorese in het begin vaak voorkomen, verdwijnen deze symptomen na enkele uren. Na het verdwijnen van deze niet-specifieke symptomen voelen mensen zich meestal beter en denken ze misschien dat het ergste voorbij is. Als een toxische dosis werd geabsorbeerd, ontwikkelt de betrokkene na dit korte gevoel van betrekkelijke gezondheid, openlijk leverfalen. Bij massale overdosering kunnen coma en metabole acidose optreden voordat leverfalen optreedt.

Schade treedt meestal op in de hepatocyten bij het metaboliseren van de acetaminofen. Er kan echter ook acuut nierfalen optreden. Dit wordt meestal veroorzaakt door ofwel het hepatorenaal syndroom ofwel door multisysteem orgaanfalen. Acuut nierfalen kan ook de primaire klinische manifestatie van toxiciteit zijn. In deze gevallen is het mogelijk dat de toxische metaboliet meer in de nieren dan in de lever wordt geproduceerd.

De prognose van acetaminophen varieert afhankelijk van de dosis en de juiste behandeling. In sommige gevallen leidt massale levernecrose tot fulminant leverfalen met als complicaties bloedingen, hypoglykemie, nierfalen, leverencefalopathie, hersenoedeem, sepsis, meervoudig orgaanfalen en overlijden binnen enkele dagen. In veel gevallen kan de levernecrose zijn beloop hebben, kan de leverfunctie terugkeren en kan de patiënt overleven met een leverfunctie die binnen enkele weken weer normaal is.

Diagnose

Er kunnen zich binnen één tot vier dagen bewijzen van levertoxiciteit ontwikkelen, hoewel dit in ernstige gevallen al na 12 uur duidelijk kan zijn. Er kan een gevoeligheid in het rechter bovenkwadrant aanwezig zijn. Laboratoriumonderzoek kan wijzen op massale levernecrose met verhoogde aspartaat transaminase (AST), alanine transaminase (ALT), bilirubine en verlengde stollingstijden (met name verhoogde protrombinetijd). Na een overdosis acetaminofen kan de diagnose van door acetaminofen veroorzaakte hepatotoxiciteit worden gesteld wanneer de AST- en ALT-spiegels meer dan 1000 IE/L bedragen. De AST- en ALT-spiegels kunnen echter meer dan 10.000 IE/L bedragen. Over het algemeen is de AST iets hoger dan de ALT bij door acetaminofen veroorzaakte hepatotoxiciteit.

Er zijn geneesmiddelennomogrammen beschikbaar die een risico op toxiciteit schatten op basis van de serumconcentratie van acetaminofen op een bepaald aantal uren na inname. Om het risico van mogelijke hepatotoxiciteit te bepalen, moet de acetaminofeenspiegel langs het standaard nomogram worden gelegd. Een acetaminofeenspiegel die in de eerste vier uur na inname wordt gemeten, kan een onderschatting geven van de hoeveelheid in het systeem, omdat acetaminofen nog bezig kan zijn met absorptie uit het maagdarmkanaal. Uitstel van de eerste bepaling van de acetaminophen-spiegel om hiermee rekening te houden wordt niet aanbevolen, omdat de anamnese in deze gevallen vaak slecht is en een toxische spiegel op elk moment een reden is om het antidotum te geven. (Zie onder.)

Behandeling

De behandeling van een ongecompliceerde overdosis acetaminophen is, net als bij elke andere overdosis, gastro-intestinale decontaminatie. Daarnaast speelt de toediening van N-acetylcysteïne (NAC) (intraveneus of oraal) een belangrijke rol. Er is veel ruimte voor het oordeel van de arts over gastro-intestinale decontaminatie met maagspoeling en/of toediening van actieve kool. De absorptie van acetaminofen uit het maagdarmkanaal is onder normale omstandigheden binnen twee uur volledig. Dit wordt enigszins vertraagd wanneer het met voedsel wordt ingenomen. Ipecac speelt geen rol bij overdosering van acetaminofen, omdat het braken dat het veroorzaakt de effectieve toediening van actieve kool en (oraal) NAC vertraagt. Maagspoeling is nuttig binnen de eerste twee tot vier uur na inname van acetaminofen.

Geactiveerde houtskool is vaak nuttiger dan maagspoeling. Actieve kool absorbeert acetaminofen goed en vermindert daardoor de gastro-intestinale absorptie. Het toedienen van actieve kool geeft ook minder risico op aspiratie dan maagspoeling. Vroeger was er terughoudendheid om geactiveerde kool toe te dienen bij een overdosis acetaminophen, omdat men vreesde dat het ook NAC zou kunnen absorberen. Studies hebben aangetoond dat niet meer dan 39% van de orale NAC wordt geabsorbeerd wanneer ze samen worden toegediend. Andere studies hebben aangetoond dat geactiveerde kool gunstig lijkt te zijn voor het klinisch resultaat. Er bestaat eensgezindheid over het toedienen van geactiveerde kool binnen de eerste vier uur na een overdosis acetaminofen; het toedienen van geactiveerde kool na de eerste vier uur is een klinisch oordeel en wordt beschouwd als een goedaardige therapie. Als er bezorgdheid bestaat dat andere geneesmiddelen werden ingenomen met de acetaminofen, dan moet actieve kool worden toegediend. Er zijn tegenstrijdige aanbevelingen over de vraag of de dosering van orale NAC moet worden gewijzigd na de toediening van actieve kool, en zelfs of de dosering van NAC überhaupt moet worden gewijzigd.

NAC werkt vermoedelijk door het leveren van sulfhydrylgroepen om te reageren met de toxische metaboliet, zodat deze de cellen niet beschadigt. Indien NAC binnen acht uur na inname wordt toegediend, voorkomt het op betrouwbare wijze toxiciteit. Als NAC meer dan acht uur na inname van acetaminofen wordt toegediend, neemt de effectiviteit sterk af omdat de cascade van toxische gebeurtenissen in de lever dan al is begonnen, en neemt het risico van acute levernecrose en overlijden dramatisch toe.

Oraal NAC (in de Verenigde Staten verkrijgbaar onder de naam “Mucomyst®”) is een veilig geneesmiddel, is geïndiceerd bij overdosering van acetaminofen tijdens de zwangerschap, en er treden geen levensbedreigende bijwerkingen op. De aanbeveling van de fabrikant is de toediening te vermijden indien een encefalopathie aanwezig is, vanwege de theoretische bezorgdheid dat het de encefalopathie kan verergeren. Intraveneuze NAC is commercieel beschikbaar buiten de Verenigde Staten van Amerika (onder de naam “Parvolex®”). Begin 2004 heeft de Food and Drug Administration van de Verenigde Staten een pyrogeenvrij NAC-preparaat (Acetadote) goedgekeurd voor continue intraveneuze infusie gedurende 20 uur (totale dosis 300 mg/kg) bij patiënten die zich binnen tien uur na inname presenteren. Deze formulering wordt al jaren met succes gebruikt in andere landen, waaronder Australië, Canada en Groot-Brittannië. De aanbevolen toediening omvat een infusie van een laaddosis van 150 mg/kg gedurende 15 minuten, gevolgd door een infusie van 50 mg/kg gedurende vier uur; de laatste 100 mg/kg worden gedurende de resterende 16 uur van het protocol toegediend. De orale formulering kan ook door een ziekenhuisapotheker worden verdund en gesteriliseerd via een filter voor intraveneus gebruik. Het is een goede optie voor patiënten die geen enterale NAC kunnen verdragen of voor wie enterale inname gecontra-indiceerd is. Intraveneuze NAC wordt geassocieerd met allergische reacties zoals anafylaxie en bronchospasme.

In de klinische praktijk, als de patiënt zich meer dan acht uur na de overdosis acetaminofen presenteert, is geactiveerde kool waarschijnlijk niet nuttig, en moet onmiddellijk met NAC worden begonnen. Bij eerdere presentaties kan de arts houtskool geven zodra de patiënt arriveert, beginnen met het geven van NAC, en wachten op de acetaminofeenspiegel van het laboratorium. Als de patiënt zich minder dan acht uur na een overdosis acetaminofen presenteert, is het risico van ernstige hepatotoxiciteit zeldzaam. Als herhaalde doses houtskool zijn geïndiceerd vanwege een ander ingenomen geneesmiddel, dan moeten de volgende doses houtskool en NAC om de twee uur worden gespreid. NAC is het meest effectief als het in een vroeg stadium wordt toegediend, maar heeft nog steeds een gunstig effect als het pas 48 uur na inname van acetaminofen wordt toegediend.

In het algemeen wordt orale NAC enteraal toegediend als een laaddosis van 140 mg/kg, gevolgd door 70 mg/kg om de vier uur gedurende nog 17 doses. NAC kan moeilijk toe te dienen zijn vanwege de smaak en de neiging misselijkheid en braken te veroorzaken. Om de tolerantie te maximaliseren, kan het worden verdund tot een 5%-oplossing van de in de handel verkrijgbare 10%- of 20%-oplossingen.

Baseline-laboratoriumonderzoeken moeten bilirubine, AST, ALT en protrombinetijd (met INR) omvatten. De onderzoeken moeten ten minste dagelijks worden herhaald. Zodra is vastgesteld dat zich een mogelijk toxische overdosering heeft voorgedaan, moet NAC gedurende de gehele 17-doseringskuur worden voortgezet, zelfs nadat de paracetamolspiegel in het bloed niet meer aantoonbaar is. Indien leverinsufficiëntie ontstaat, moet NAC worden voortgezet na de standaard 17 doses totdat de leverfunctie verbetert of totdat de patiënt een levertransplantatie heeft ondergaan.

Het sterftecijfer ten gevolge van een overdosis acetaminofen begint twee dagen na de inname te stijgen, bereikt een maximum op dag vier, en neemt dan geleidelijk af. Patiënten met een slecht beloop moeten vroeg worden geïdentificeerd en overgebracht naar een centrum dat in staat is levertransplantatie te verrichten.

Acidemie is de meest onheilspellende indicator van waarschijnlijke mortaliteit en de noodzaak van transplantatie. Een sterftecijfer van 95 procent zonder transplantatie werd gemeld bij patiënten bij wie een gedocumenteerde pH van minder dan 7,30 werd vastgesteld.

Andere indicatoren van slechte prognose zijn nierinsufficiëntie, leverencefalopathie van graad drie of erger, een duidelijk verhoogde protrombinetijd, of een stijging van de protrombinetijd van dag drie tot dag vier. Eén studie heeft aangetoond dat een factor V-spiegel van minder dan 10 procent van normaal op een slechte prognose wijst (91 procent sterfte), terwijl een factor VIII-factor V-verhouding van minder dan 30 op een goede prognose wijst (100 procent overleving).

• Boutaud, O., D.M. Aronoff, J.H. Richardson, L.J. Marnett, and J.A. Oates. 2002. Determinants of the cellular specificity of acetaminophen as an inhibitor of prostaglandin H2 synthases. Proceedings of the National Academy of Sciences 99(10): 7130-35. PMID 12011469. Volledige tekst. Retrieved February 11, 2016.
• Brodie, B. B., and J. Axelrod. 1948. J. Pharmacol. Exp. Ther. 94: 29-38.
• Crippin, J. S. 1993. Acetaminophen hepatotoxicity: potentiation by isoniazid. Am J Gastroenterol 88(4): 590-92. PMID 8470644.
• Nolan, C. M., R. E. Sandblom, K. E. Thummel, J. T. Slattery, and S. D. Nelson. 1994. Hepatotoxicity associated with acetaminophen use in patients receiving multiple drug therapy for tuberculosis. Chest 105(2): 408-11. PMID 7508362.
• Swierkosz, T. A., L. Jordan, M. McBride, K. McGough, J. Devlin, and R. M. Botting. 2002. Actions of paracetamol on cyclooxygenases in tissue and cell homogenates of mouse and rabbit. Med Sci Monit 8(12): BR496-503. PMID 12503027.
• Zimmerman, H. J., and W. C. Maddrey. 1995. Acetaminophen (paracetamol) hepatotoxicity with regular intake of alcohol: analysis of instances of therapeutic misadventure. Hepatologie 22(3): 767-73. PMID 7657281.