Acetaminophen overdosis

I. Wat elke arts moet weten.

Acetaminophen is een veel voorkomende toxische inname, die elk jaar in de Verenigde Staten leidt tot meer dan 400 sterfgevallen als gevolg van fulminant leverfalen. Dit alomtegenwoordige pijnstillende middel is veilig gebleken bij dagelijkse inname van minder dan 4 gram per dag. Grotere hoeveelheden kunnen echter dodelijk zijn en leiden tot leververgiftiging en fulminant leverfalen. Acetaminophen wordt gemetaboliseerd in de lever. Ongeveer 90% wordt geconjugeerd met glucuronide of sulfaat om niet-toxische metabolieten te vormen, terwijl 5% wordt gemetaboliseerd via het cytochroom p450 gemengd-functie oxidase enzym tot een toxische metaboliet, N-acetyl-p-benzoquinone imine (NAPQI).

Bij normale dosering wordt NAPQI door glutathion (GSH) ontgift tot niet-toxische metabolieten. Bij overdosering van acetaminofen worden de conjugatiewegen echter overweldigd, wat leidt tot een toename van NAPQI en depletie van GSH, wat uiteindelijk leidt tot leverschade. Ondanks de ernst van overdosering en inslikken van acetaminofen bestaat er een effectief tegengif in de vorm van acetylcysteïne. Dit moet zo snel mogelijk worden toegediend om de leverschade tot een minimum te beperken.

II. Diagnostische bevestiging: Weet u zeker dat uw patiënt een overdosis acetaminophen heeft?

Acetaminophen toxiciteit moet hoog op elke differentiële diagnoselijst staan wanneer opzettelijke inname wordt vermoed. In de beginfase kan de patiënt asymptomatisch zijn of slechts aspecifieke symptomen vertonen. De clinicus moet een lage verdenkingsindex hebben voor deze toxische stof bij elke overdosis. Acute ingesties van acetaminofen leiden in het algemeen tot toxiciteit bij doses van meer dan 7,5-10 gram bij volwassenen en 150mg/kg bij kinderen. Chronische ingesties van supra-therapeutische doses kunnen ook leverschade veroorzaken bij kwetsbare bevolkingsgroepen (met name chronische alcoholisten).

A. History Part I: Pattern Recognition:

Acute acetaminophen vergiftiging ontwikkelt zich in vier stadia na de inname. In de eerste 24 uur kunnen patiënten asymptomatisch zijn of aspecifieke symptomen en bevindingen vertonen, zoals misselijkheid, braken, anorexie, buikpijn, bleekheid en lethargie. Tijdens de tweede fase, die 24-48 uur na inname begint, kunnen patiënten aanwijzingen voor levertoxiciteit ontwikkelen, maar klinisch asymptomatisch zijn. Meestal worden in het tweede stadium verhoogde leverenzymen gezien, hoewel er studies zijn die erop wijzen dat dit ook in het eerste stadium kan voorkomen.

In het derde stadium, na ongeveer 72 uur, kunnen toxische acetaminofen-innames zich manifesteren als fulminant leverfalen, inclusief encefalopathie, coagulopathie en mogelijk progressief multi-orgaanfalen. Tijdens de vierde en laatste fase, die na 72-96 uur begint, kan genezing na inname en volledig herstel optreden.

B. Geschiedenis Deel 2: Prevalentie:

Acetaminophen alleen of in combinatie maakt ongeveer 15% uit van de dodelijke slachtoffers van ingesties in de Verenigde Staten. Gezien de prevalentie van deze inname en het gemak van initiële laboratoriumtesten, moeten alle patiënten met een mogelijke inname of onverklaard leverfalen worden geëvalueerd op acetaminofen-toxiciteit. Patiëntenpopulaties met een verhoogd risico op hepatoxiciteit door acetaminofen zijn onder meer die met geïnduceerde p450-enzymen die leiden tot verhoogde NAPQI-vorming of die met verminderde GSH-voorraden.

De meest voorkomende inducer van NAPQI-vorming is ethanol. Daarom lopen chronische alcoholisten een theoretisch risico op verhoogde toxiciteit, hoewel de klinische betekenis daarvan niet is vastgesteld en de behandelingsrichtlijnen dezelfde blijven. Evenzo kunnen isoniazid en valproïnezuur NAPQI-vorming induceren, wat leidt tot ergere levertoxiciteit. De GSH-voorraden zijn uitgeput bij ondervoede patiënten, wat leidt tot een verhoogd risico op acetaminofen-toxiciteit bij patiënten met anorexia nervosa, chronische ziekte die leidt tot slechte voeding en chronisch alcoholisme. Vasten na een koortsachtige ziekte en oudere leeftijd zijn eveneens risicofactoren voor leverletsel.

C. Geschiedenis Deel 3: Concurrerende diagnoses die een overdosis acetaminofen kunnen imiteren

In het beginstadium van acute acetaminofen-inname kan de diagnose onduidelijk blijven, omdat de symptomen niet-specifiek zijn. Zodra bewijs van levertoxiciteit wordt gezien, is de belangrijkste concurrerende diagnose virale hepatitis. In de ontwikkelingslanden is dit de meest voorkomende oorzaak van leverfalen, maar in de Verenigde Staten overheerst door geneesmiddelen veroorzaakte schade.

Acetaminofen-toxiciteit presenteert zich over het algemeen met een sneller progressief klinisch beloop en een grotere ernst van de ziekte dan andere oorzaken van leverfalen. Aminotransferasen zijn duidelijk verhoogd en de protrombinetijd verlengt bij acetaminofen-toxiciteit. Er is echter een verhoogde kans op regeneratie en herstel van de lever. Veel andere geneesmiddelen zijn betrokken bij levertoxiciteit, maar leverfalen is uiterst zeldzaam. Bij alcoholici met een aspartaattransaminase (AST) van meer dan 1000u/l moet acetaminofen-toxiciteit worden vastgesteld, omdat alcoholhepatitis alleen zelden een AST van meer dan 300u/l geeft. Het controleren van een acetaminophen-spiegel zal de diagnose verduidelijken.

D.

Er zijn geen specifieke bevindingen bij het lichamelijk onderzoek die de diagnose acetaminophenvergiftiging kunnen verduidelijken. Aanvankelijk kunnen patiënten een gevoeligheid in het rechter bovenkwadrant vertonen. Naarmate de ziekte vordert zullen de lichamelijke bevindingen die van leverfalen zijn, met inbegrip van encefalopathie met asterixis, geelzucht en mogelijke bloedingen door coagulopathie.

E. Welke diagnostische tests moeten worden uitgevoerd?

None

Welke laboratoriumonderzoeken (indien van toepassing) moeten worden besteld om de diagnose te helpen vaststellen? Hoe moeten de resultaten worden geïnterpreteerd?

Alle patiënten bij wie acute acetaminofenvergiftiging wordt vermoed, moeten een 4-uurspiegel na inname laten bepalen en uitzetten op een Rumack-Matthew behandelingsnomogram. Serumacetaminofeenspiegels op of boven de lijn die 200ug/ml na 4 uur en 6,25ug/ml na 24 uur verbindt, voorspellen consequent hepatotoxiciteit en worden de waarschijnlijke toxiciteitslijn genoemd. Een niveau boven deze lijn is de indicatie voor acetylcysteïne-therapie in Europa. In de Verenigde Staten heeft de Food and Drug Administration (FDA) de behandelingsdrempel met 25% verlaagd en deze mogelijke toxiciteitslijn wordt gebruikt om acetylcysteïne-therapie te bepalen, die moet worden gestart bij elke patiënt die zich presenteert met acetaminofen-niveaus op of boven deze lijn.

Typisch komt de toxische dosis overeen met 150mg/kg of 7,5-10gm ingenomen bij de gezonde volwassene. De gerapporteerde innames zijn echter vaak onnauwkeurig en het nomogram moet worden gebruikt om beslissingen over de behandeling te nemen. Als een overdosis Tylenol Extended Relief wordt vermoed, kan de 4-uurspiegel onnauwkeurig zijn en moet een herhalingsspiegel na 6 uur worden overwogen. Medicijnen of aandoeningen die de maaglediging vertragen, kunnen de absorptie vertragen. Als er twijfel bestaat over het tijdstip, moet een eerste dosis worden genomen, gevolgd door een tweede dosis 4 uur later. Bij patiënten met een niet-acute overdosis is het nomogram niet bruikbaar en moet de klinische beslissing worden gebaseerd op aanwijzingen voor levertoxiciteit.

Naast de acetaminofeenspiegel moeten leverfunctietests (LFT’s) en stollingsfactoren worden afgenomen om te beoordelen of er sprake is van leverletsel en/of leverfalen. Meer dan 24 uur na inname kan de acetaminofeenspiegel lager zijn dan de limiet van sommige laboratoriumdetectiemethoden. Als acetaminofen-toxiciteit wordt vermoed, kunnen LFT’s worden gebruikt om beslissingen over behandeling te sturen. Als AST en alaninetransaminasen (ALT) verhoogd zijn, moet worden aangenomen dat de patiënt zich in de tweede fase van acetaminofen-toxiciteit bevindt en moet acetylcysteïnebehandeling worden gestart. Als de LFT’s normaal zijn en de acetaminofeenspiegel niet aantoonbaar is, kan acetylcysteïnebehandeling achterwege worden gelaten.

Welke beeldvormende onderzoeken (indien van toepassing) moeten worden besteld om de diagnose te helpen stellen? Hoe moeten de resultaten worden geïnterpreteerd?

None

F. Overmatig gebruikte of “verspilde” diagnostische tests in verband met deze diagnose.

Nee

III. Standaard Beheer.

NA

A. Onmiddellijke behandeling.

Zoals bij alle vergiftigingen moet gastro-intestinale decontaminatie worden overwogen. Alle volwassen patiënten die zich binnen 4 uur na een bekende inname van meer dan 7,5 gram acetaminofen melden, die alert zijn en hun luchtweg kunnen beschermen, moeten actieve kool (1gm/kg) toegediend krijgen, tenzij er contra-indicaties zijn. Patiënten die geïntubeerd zijn, kunnen ook actieve kool krijgen, hoewel intubatie voor dit doel niet mag worden uitgevoerd. Coingestanten komen vaak voor en patiënten die zich presenteren met een overdosis moeten worden geëvalueerd op andere toxidromen.

Bij alle acute acetaminophen-innames waarbij de spiegel boven de waarschijnlijke hepatische toxiciteitslijn ligt, moet acetylcysteïne-therapie worden gestart. De meesten bevelen aan om alle ingesties boven de mogelijke hepatische toxiciteit ook onmiddellijk te behandelen. Bij patiënten met chronische supra-therapeutische ingesties moet acetylcysteïne worden gebruikt als er aanwijzingen zijn voor leverletsel.

Diegenen bij wie acetaminophen ingesties met een onduidelijk tijdsverloop worden vermoed, moeten worden behandeld met acetylcysteïne, zelfs als acetaminophen niet aantoonbaar is, als er aanwijzingen zijn voor leverletsel. De werkzaamheid van acetylcysteïne is aangetoond bij patiënten die zich presenteren met fulminant leverfalen, ongeacht het tijdstip na inname, en het gebruik ervan wordt daarom aanbevolen bij patiënten met door acetaminofen veroorzaakte verhoging van leverenzymen, ongeacht het tijdstip van inname.

Er zijn twee door de FDA goedgekeurde schema’s voor acetylcysteïne, een oraal en een intraveneus (IV). Het orale regime begint met een laaddosis van 140 mg per kilogram lichaamsgewicht en gaat verder met een onderhoudsdosis van 70 mg per kilogram elke 4 uur gedurende 17 doses. Het intraveneuze schema bestaat uit een laaddosis van 150 mg per kg lichaamsgewicht gedurende 15-60 minuten, gevolgd door een infuus van 12,5 mg per kg gedurende 4 uur. Dit wordt afgesloten met een 16 uur durende infusie van 6,25mg per kilogram.

Hoewel de werkzaamheid van acetylcysteïne is aangetoond, zijn er geen overtuigende gegevens die het gebruik van orale of IV therapie bij voorkeur ondersteunen. Beslissingen over de toedieningsweg moeten worden genomen op basis van het vermogen van de patiënt om oraal acetylcysteïne in te nemen en te verdragen, alsmede de setting, toegang en beschikbaarheid van het geneesmiddel. Patiënten die te laat of met leverfalen komen, moeten IV-therapie krijgen. Beide vormen zijn relatief goedkoop en toegankelijk in de meeste ziekenhuizen.

Gifcontrole is gemakkelijk beschikbaar voor aanvullende toxicologische informatie en moet worden gecontacteerd op 1-800-222-1222 bij elke klinisch significante vergiftiging.

Patiënten moeten worden beoordeeld op suïcidaliteit en persoonlijk gevaar. Degenen bij wie opzettelijke inname wordt vermoed, moeten worden begonnen met passende voorzorgsmaatregelen bij zelfdoding. Consultatie van de psychiatrie moet worden overwogen voor een mogelijke psychiatrische behandeling in een kliniek.

B. Tips voor lichamelijk onderzoek als leidraad voor behandeling.

In de meeste gevallen van inname van acetaminofen zijn de tekenen van toxiciteit niet-specifiek en zijn de bevindingen van het lichamelijk onderzoek niet behulpzaam. Patiënten met leverletsel moeten echter worden gecontroleerd op tekenen die wijzen op acuut leverfalen. Klassiek zijn dit encefalopathie, geelzucht en bloedingen die wijzen op coagulopathie.

Acuut leverfalen kan bijkomende effecten op meerdere systemen hebben waarmee rekening moet worden gehouden. Tachycardie kan worden gezien als gevolg van de systemische ontstekingsreactie en de hoge outputtoestand, die kan optreden. Als gevolg hiervan en van een verminderde glucocorticoïdproductie kan hypotensie ontstaan. Hypoglykemie kan het beeld compliceren als gevolg van verminderde levergluconeogenese en de katabole toestand van de patiënt. Pancreatitis, acuut respiratoir distress syndroom en nierfalen kunnen optreden. Onmiddellijk levensbedreigende complicaties van acuut leverfalen zijn onder meer hersenoedeem en intracraniële hypertensie, die zorg op het niveau van de intensive care (ICU) en interventies ter voorkoming van herniatie vereisen.

C. Laboratoriumtesten om de respons op en aanpassingen in de behandeling te controleren.

De kuur met acetylcysteïne is gestandaardiseerd op 72 uur bij orale toediening en 20 uur bij IV toediening. Het optimale tijdstip voor het staken van acetylcysteïne is echter een bron van discussie. Sommigen hebben gepleit voor een vroegtijdige beëindiging van de orale therapie bij patiënten met normale LFTs en niet detecteerbare acetaminofen niveaus.

Omgekeerd bevelen veel toxicologen aan om bij patiënten met verhoogde LFTs en detecteerbare acetaminofen niveaus door te gaan met acetylcysteïne therapie totdat er een significante verbetering wordt waargenomen (d.w.z. acetaminofen is gemetaboliseerd en LFTs zijn normaal of bijna normaal). Daarom moeten de acetaminofeenspiegels en LFT’s om de 12 uur worden gecontroleerd bij patiënten met aanwijzingen voor leverschade die acetylcysteïne-therapie krijgen om het behandelingsverloop goed te kunnen bepalen.

Patiënten die tekenen van significante levertoxiciteit vertonen, moeten nauwlettend worden gevolgd op tekenen van fulminant leverfalen en moeten een multisysteemmonitoring hebben. Coagulatieparameters moeten regelmatig worden gecontroleerd, evenals elektrolyten, creatinine, glucose en de zuur-basestatus van de patiënt.

De meeste patiënten zullen volledig herstellen; een klein aantal zal echter een levertransplantatie nodig hebben om te overleven. Er zijn pogingen gedaan om prognostische criteria te ontwikkelen om de noodzaak van levertransplantatie nauwkeurig te voorspellen. Hoewel alle geëvalueerde criteria enige beperking hebben gehad, zijn de meest geaccepteerde en goed gevalideerde de King’s College criteria (KCC).

Volgens deze criteria is spoedlever transplantatie geïndiceerd bij patiënten met acetaminophen vergiftiging met arteriële pH lager dan 7,3 of alle van de volgende: graad III of IV encephalopathie en protrombinetijd groter dan 100 seconden en serum creatinine groter dan 3,4mg/dl. Patiënten met deze prognostische indicatoren moeten met spoed worden overgebracht naar een centrum voor tertiaire zorg om te worden geëvalueerd voor levertransplantatie.

D. Behandeling op lange termijn.

Bij patiënten die de eerste aanval overleven zonder dat transplantatie nodig is, is de prognose goed en wordt binnen 5-10 dagen volledig herstel van de acetaminofen-toxiciteit verwacht. Bij accidentele overdosering moet advies worden gegeven over een veilige dosering van acetaminofen. Bij patiënten met opzettelijke overdosering moet de psychiatrie worden geraadpleegd en behandeld om de veiligheid van de patiënt te garanderen.

E. Common Pitfalls and Side-Effects of Management

De belangrijkste bijwerking van het orale regime van acetylcysteïne is misselijkheid en braken. De orale dosis moet worden herhaald als de patiënt braakt binnen 1 uur na ontvangst van dit tegengif. De meest gemelde bijwerking van de IV-therapie is een anafylactoïde reactie, die gemeld werd bij 15% van de patiënten die IV-acetylcysteïne kregen. Dit verdwijnt vaak met therapieën zoals difenhydramine en soms corticosteroïden en bronchodilatatoren. Levensbedreigende reacties zijn echter voorgekomen.

In de regel kan de IV-acetylcysteïne weer worden gestart in een langzamere dosering nadat de reactie is verdwenen zonder extra problemen. De meest ernstige bijwerkingen van IV acetylcysteïne zijn gezien bij kinderen bij wie hersenoedeem en hyponatriëmie optraden als gevolg van onjuist gemengd of gedoseerd acetylcysteïne.

IV. Beheer bij co-morbiditeiten

N/A

A. Nierinsufficiëntie.

Geen verandering in standaard behandeling. Dosisaanpassing aan acetylcysteïne is niet nodig.

B. Leverinsufficiëntie.

Er zijn geen gegevens die erop wijzen dat patiënten met chronische leverinsufficiëntie gevoeliger zijn voor acetaminofen-toxiciteit en in het algemeen hebben mensen met een reeds bestaande leveraandoening niet meer kans op door het geneesmiddel veroorzaakte levertoxiciteit.

C. Systolische en diastolische hartinsufficiëntie

Geen verandering in de standaardbehandeling.

D. Coronaire hartziekte of perifere vaatziekte

Geen verandering in standaard behandeling.

E. Diabetes of andere endocriene problemen

Geen verandering in standaard behandeling.

F. Maligniteit

Geen verandering in standaard behandeling.

G. Immunosuppressie (HIV, chronische steroïden, etc).

Geen verandering in standaard behandeling.

H. Primaire longaandoening (COPD, Astma, ILD)

Geen verandering in standaardbehandeling.

I. Gastro-intestinale of voedingsproblemen

Patiënten met ondervoeding lopen een hoger risico op acetaminofen-toxiciteit. Er wordt echter geen verandering in de standaardbehandeling aanbevolen.

J. Hematologische of coagulatieproblemen

Geen verandering in de standaardbehandeling.

K. Dementie of psychiatrische aandoeningen/behandeling

Bij patiënten met een onderliggende depressie of eerdere zelfmoordpogingen moet de verdenkingsindex voor opzettelijke inname van acetaminofen worden verlaagd. Voorzorgsmaatregelen tegen zelfdoding moeten worden genomen en overleg met de psychiatrie moet worden overwogen. Bij ontslag moet worden getracht een veiligheidsplan voor de patiënt op te stellen. Voor het overige zijn er geen veranderingen in de standaard medische behandeling.

A. Sign-out considerations While Hospitalized.

Het tijdstip van inname van acetaminofen, de meest recente acetaminofeenspiegels en LFT’s moeten direct beschikbaar zijn bij sign-outs voor patiënten met acetaminofen toxiciteit. Alle aanwijzingen voor leverschade en vermoedelijke complicaties moeten duidelijk worden afgebakend. Als de patiënt voldoet aan een van de KCC voor levertransplantatie moet dit worden aangegeven, met passende plannen voor levertransplantatie evaluatie beschreven. Bovendien moet het verloop van de acetylcysteïne-therapie met parameters voor stopzetting duidelijk zijn. Eventuele actieve suïcidale ideaties moeten ook worden opgenomen.

B. Anticipated Length of Stay.

De verblijfsduur voor acetaminofen toxiciteit is variabel, afhankelijk van de ernst van de inname en de levertoxiciteit. Bij patiënten met normale LFTs die IV acetylcysteine krijgen, kan een volledige kuur zo kort zijn als 20 uur. De meerderheid van de patiënten zal geen significante leverschade hebben en het verblijf in het ziekenhuis kan typisch 2-3 dagen zijn. Bij patiënten met leverfalen treedt meestal binnen 5-10 dagen herstel op. Bij patiënten die getransplanteerd moeten worden, zal het verblijf in het ziekenhuis echter aanzienlijk langer zijn.

C. Wanneer is de patiënt klaar voor ontslag.

Patiënten kunnen veilig worden ontslagen wanneer acetylcysteïne therapie niet langer geïndiceerd is en zelfmoord niet als een risico wordt ervaren. Bij patiënten bij wie de LFT’s normaal zijn, met niet detecteerbare acetaminofeenspiegels, kan dit gebeuren voordat de volledige 72 uur durende orale kuur van acetylcysteïne therapie is voltooid. Bij patiënten met aanwijzingen voor leverletsel kan dit enkele dagen langer duren dan de gestandaardiseerde kuur.

Wanneer moet klinische follow-up worden geregeld en met wie.

Na 1-2 weken moet follow-up worden geregeld met een huisartsenpost. Degenen met aanzienlijk leverletsel moeten gastro-enterologie bezoeken als een polikliniek. Aanvullende afspraken moeten gericht zijn op de onderliggende oorzaak van de toxische inname. Verwijzing naar de polikliniek Pijnbestrijding kan geïndiceerd zijn bij patiënten met onopzettelijke acetaminophen vergiftiging. Patiënten die zich presenteren met opzettelijke acetaminophen-inname moeten nauwlettend worden gevolgd door psychiatrie en kunnen opname in een kliniek nodig hebben. Communautaire hulpbronnen en counselors moeten worden geïdentificeerd om toekomstige zelfmoordpogingen te helpen voorkomen.

Welke tests moeten worden uitgevoerd vóór ontslag om het beste eerste bezoek aan de kliniek mogelijk te maken.

Nee

Welke tests moeten poliklinisch worden besteld vóór, of op de dag van, het bezoek aan de kliniek.

Nee voor de meerderheid van de patiënten. Degenen bij wie de LFTs bij ontslag nog licht verhoogd waren, moeten een follow-up laboratorium evaluatie ondergaan om te verzekeren dat alle afwijkingen genormaliseerd zijn.

E. Plaatsingsoverwegingen.

De meest voorkomende plaatsingsoverweging bij acetaminophen-inname betreft opname in de psychiatrie. Patiënten met opzettelijke inname kunnen psychiatrische klinische therapie nodig hebben na het voltooien van de acetylcysteïnekuur.

F. Prognose en patiëntenvoorlichting.

Bij patiënten die in een vroeg stadium met acetylcysteïne worden behandeld, is leverletsel zeldzaam en ondervindt de meerderheid van de patiënten geen gevolgen op lange termijn. Bij patiënten die zich later presenteren of bij grotere inname (meer dan 12 gram) komt levertoxiciteit vaker voor en kunnen langere therapiekuren nodig zijn. fulminant leverfalen komt echter voor bij minder dan 1% van de volwassenen met acetaminofen-toxiciteit. Bij patiënten met leverfalen als gevolg van acetaminofen is de prognose voor volledig herstel beter dan bij patiënten met leverfalen door andere oorzaken. Desondanks is levertransplantatie soms nodig om te overleven en komen fataliteiten voor.

A. Core Indicator Standards and Documentation.

NA

B. Appropriate Prophylaxis and Other Measures to Prevent Readmission.

Voor deze opname is standaard diep-veneuze trombose (DVT) profylaxe geïndiceerd, tenzij de patiënt ernstig coagulopathisch wordt als gevolg van leverfalen. Voorzorgsmaatregelen bij zelfdoding moeten worden genomen bij alle vermoedelijke opzettelijke inslikken. Voorzorgsmaatregelen bij vallen kunnen geïndiceerd zijn bij patiënten met een veranderde mentale status als gevolg van coingestiva of hepatische encefalopathie. Er moet voorlichting worden gegeven over de juiste dosering van acetaminofen en psychiatrische interventie is geïndiceerd bij opzettelijke inslikken.

VII. What’s the evidence?

Bronstein, AC, Spyker, DA, Cantilena, LR, Green, JL, Rumack, BH, Giffin, SL. “2009 annual report of the American association of poison control centers’ national poison data system (NPDS): 27th annual report”. Clin Toxicol. vol. 48. 2010. pp. 979-1178.

Singer, AJ, Carracio, TR, Mofenson, HC. “The temporal profile of increased transaminase levels in patients with acetaminophen-induced liver dysfunction”. Ann Emerg Med. vol. 26. 1995. pp. 49-53.

Rowden, A, Norvell, J, Eldridge, D, Kirk, MA. “Updates on acetaminophen toxicity”. Med Clin North Am. vol. 89. 2005. pp. 1145-59.

Kurtovic, J, Riordan, SM. “Paracetamol-induced hepatotoxicity at recommended dosage”. J Intern Med. vol. 253. 2003. pp. 240-3.

Bernal, W, Auzinger, G, Dhawan, A, Wendon, J. “Acute leverinsufficiëntie”. The Lancet. vol. 376. 2010. pp. 190-201.

Tolman, KG. “Hepatotoxicity of non-narcotic analgesics:” Am J Med. vol. 105. 1998. pp. 13S-9S.

Rumack, BH. “Acetaminophen hepatotoxicity: The first 35 years”. J Toxicol Clin Toxicol. vol. 40. 2002. pp. 3-20.

Rowden, AK, Norvell, J, Eldridge, DL, Kirk, MA. “Updates on acetaminophen toxicity”. Med Clin North Am. vol. 89. 2005. pp. 1145-59.

Heard, KJ. “Acetylcysteine for acetaminophen poisoning”. N Engl J Med. vol. 359. 2008. pp. 285-91.

Larsen, L, Fuller, SH. “Management of acetaminophen toxicity”. Am Fam Physician. vol. 53. 1996. pp. 185-90.