Vipoma
Pancreatic cholera,84 ook wel waterige diarree, hypokaliëmie, en achlorhydria (WDHA) syndroom of Verner-Morrison syndroom genoemd,85 is een secretoire diarree stoornis geassocieerd met pancreas neoplasma’s. Afscheidende diarree in combinatie met een pancreas eilandje niet-B-cel tumor bij volwassenen werd voor het eerst beschreven door Verner en Morrison in 1958.86 Een van de patiënten die zij rapporteerden was een 19-jarige vrouw. Het wordt nu algemeen aanvaard dat VIP de belangrijkste mediator is die betrokken is bij de pathogenese van de diarree.87 Bij volwassenen is ongeveer 50% van de VIP-producerende tumoren maligne en de rest is te wijten aan pancreasadenomen, hyperplasie, of niet-pancreatische ganglioneuromen.88 De meeste VIP-producerende neoplasma’s bij kinderen zijn van neurogene oorsprong en omvatten ganglioneuroblastomen, ganglioneuromen en neuroblastomen.24,89,90 Zeldzame gevallen zijn gemeld in associatie met neurofibromatose en feochromocytoom.24 Er zijn vierenzestig gevallen van VIP-oma bij kinderen gemeld.24 Slechts bij twee van deze kinderen was sprake van primaire pancreas-isletcellaesies. In 1979 rapporteerden Ghishan et al.91 als eersten over de associatie tussen aanhoudende waterige diarree en verhoogde niveaus van plasma VIP en pancreatische islet non-B-cell hyperplasie. Hun patiënt was een 3 maanden oude zuigeling die zich presenteerde met afscheidingsdiarree vanaf de leeftijd van 2 weken. Na een pancreatectomie van 95% keerden de plasma VIP-niveaus terug naar normaal. Brenner et al.92 beschreven een 15-jarig meisje met massale waterige en eiwit-verliezende diarree dat een islet celtumor bleek te hebben die hoge VIP niveaus afscheidde. Een subtotale pancreatectomie was nodig om de tumor te verwijderen. Er was geen recidief tot 6 jaar later.
VIP is samengesteld uit 28 aminozuren. Omdat de aminozuurvolgorde van VIP overeenkomt met die van secretine en glucagon,93 heeft VIP endocriene functies die vergelijkbaar zijn met secretine, zoals een verhoogde pancreas-bicarbonaatuitscheiding en remming van de maagzuursecretie gestimuleerd door pentagastrine en histamine. VIP heeft ook een glucagon-achtige werking bij abnormale glucosetolerantie. Het stimuleert cyclisch adenosinemonofosfaat in darmepitheelcellen, wat resulteert in een verhoogde uitscheiding van water en elektrolyten in de dunne darm die de normale reabsorptiecapaciteit van de dikke darm overschrijdt.94 Algemene fysiologische effecten van VIP zijn onder andere vasodilatatie in het systemische en splanchnische vaatbed, bronchodilatatie, immunosuppressie, hormonale secretie en verhoogde motiliteit van de maag. VIP speelt een centrale rol bij de regulatie van de slaap, het circadiane ritme en de neuro-endocriene controle van de hypothalamus-hypofyse-bijnier-as.95 VIP wordt overal in het lichaam gelokaliseerd, normaal gesproken in de ganglioncellen van het autonome zenuwstelsel, het bijniermerg, de hersenen, de blaas, en voornamelijk in het maagdarmkanaal.96 Sinds de eerste klonering van het VIP-gen97 en de chromosomale lokalisatie,98 zijn veel belangrijke vorderingen gemaakt in het begrip van de moleculaire biologie van VIP, waaronder genregulatie door innervatie en hormonale controle, splicingmechanismen en nieuw ontdekte regulatieplaatsen.
Klinisch zijn de meest prominente kenmerken van VIPoma overvloedige diarree, hypochloorhydria, hypokaliëmie, en metabole acidose. Andere beschreven kenmerken zijn spontane cutane blozen, hypokaliëm nierfalen, verminderde of afwezige maagzuursecretie, diabetes mellitus, hypomagnesiëmie, hypercalciëmie, en overmatig tranen.96
De diagnose van VIPoma wordt gesteld op basis van het klinische beeld in combinatie met verhoogde plasmaconcentraties van VIP door middel van radioimmunoassay. Bevestigende laboratoriumbevindingen zijn onder meer hypokaliëmie, prerenale azotemie en verminderde maagsecretie. Tabel 84-2 geeft een overzicht van de symptomen en laboratoriumbevindingen bij VIPoma. Catecholamineniveaus moeten worden verkregen. Wanneer de diagnose VIP-oma is bevestigd, moet worden bepaald of de tumor zich in de pancreas bevindt of op een andere plaats, zoals een paraspinaal ganglioneuroma. Computertomografie en somatostatinereceptorscintigrafie zijn geïndiceerd bij de evaluatie (figuur 84-2). Indien de pancreas het vermoedelijke orgaan van oorsprong is, kan de tumor door selectieve arteriografie worden gelokaliseerd. Transhepatische portale veneuze sampling voor VIP kan helpen bij het lokaliseren van de tumor vóór de operatie.99 Chirurgische exploratie is vaak noodzakelijk voor diagnostische doeleinden. Bevestiging van de diagnose vindt plaats door immunocytochemische detectie van neuronspecifiek enolase, VIP in het neoplasma, en elektronenmicroscopie voor secretorische granules.1,88
Het is belangrijk dat dehydratie en elektrolytenonevenwichtigheid voor de operatie worden gecorrigeerd. Veel palliatieve middelen voor symptomatische verlichting zijn met enig succes gebruikt (tabel 84-3) en kunnen tijd geven voor verder diagnostisch onderzoek om de tumor te lokaliseren. De krachtigste farmacologische antagonist van VIPomas is het langwerkende somatostatine-analoog octreotide-acetaat. Dit geneesmiddel is met succes toegediend aan patiënten met een VIPoma om de afscheiding van peptiden en waterige diarree te onderdrukken.41,87 Het werkingsmechanisme van dit somatostatine-analoog is het remmen van de afgifte van VIP uit de tumor en het remmen van de intestinale secretie op het niveau van de enterocyt. De plasmaconcentraties van VIP bij patiënten die met octreotideacetaat worden behandeld, dalen gewoonlijk, maar normaliseren slechts bij 30% van de behandelde patiënten.100 Hoewel alle met octreotideacetaat behandelde patiënten aanvankelijk reageerden met een verbetering van de diarree en lagere VIP-plasmaspiegels, was er bij sommige patiënten sprake van een kortetermijneffect. In andere gevallen werd een rebound-situatie waargenomen voor zowel de diarree als de VIP-spiegels.100 In dergelijke gevallen is een verhoogde dosering van octreotide-acetaat in combinatie met corticosteroïden nuttig gebleken. Indomethacine kan nuttig zijn in gevallen van VIPoma die gepaard gaan met verhoogde prostaglandine E2-spiegels.101 Andere farmacologische middelen, waaronder clonidine, fenothiazine, lithiumcarbonaat, propranolol, en interferon, kunnen nuttig zijn bij geselecteerde patiënten bij wie andere therapieën hebben gefaald.
De meest definitieve behandeling van VIPoma is chirurgie. Omdat de meeste VIPoma’s bij kinderen van neurogene oorsprong zijn, worden ze meestal gevonden in de bijnieren of het retroperitoneale gebied. Verwijdering van de tumor met of zonder aanvullende chemotherapie is geïndiceerd. De zuigeling met VIPoma die door Ghishan et al.91 werd gemeld, stierf aan sepsis na een pancreatectomie van 95%. Histopathologisch onderzoek toonde niet-B islet cel hyperplasie. Het 15-jarige meisje met VIPoma beschreven door Brenner et al.92 bleek een grote tumor van het lichaam en de staart van de pancreas te hebben. Microscopisch onderzoek toonde een tumor van islet cellen. Omdat de tumor werd gevonden in 1 van 25 perisplenische lymfeklieren en ook in een kleine pancreasader, was de diagnose isletcelcarcinoom. Een 85% distale pancreatectomie bereikte volledige genezing bij deze patiënt. Omdat de ervaring met primair pancreas VIPoma bij kinderen uiterst beperkt is, is informatie over dit type pancreas neoplasma ontleend aan de literatuur voor volwassenen. Dit type secretorische neoplasma wordt gewoonlijk gevonden in de distale tweederde van de pancreas. Geïsoleerde, afzonderlijke tumoren zijn gemeld bij 80% van de patiënten. Ongeveer de helft van alle VIPoma’s zijn goedaardig. Vijfentwintig procent van de tumoren bestaat uit isletcelhyperplasie.96 Een volledige genezing kan worden verwacht met subtotale (85%) pancreatectomie voor biopsie-bewezen isletcelhyperplasie.1,96 Excisie van de primaire kwaadaardigheid, zelfs in de aanwezigheid van levermetastasen, is geïndiceerd om de bulk van de tumor te verminderen voor daaropvolgende chemotherapie. De combinatie van 5-fluorouracil, streptozotocine en interferon-α heeft een respons van meer dan 65%.82,83,102