Acetazolamide (ACZ), een sulfonamidederivaat, is het oudste diureticum onder de in de handel verkrijgbare middelen. Hoewel het tegenwoordig zelden wordt gebruikt, is het blijven voortbestaan vanwege zijn nut bij glaucoom en niet zozeer vanwege zijn diuretische eigenschappen.1
De rol ervan bij de behandeling van oedeem is beperkt vanwege twee essentiële feiten: de inductie van metabole acidose als gevolg van bicarbonaatverlies in de nieren en het compenserende reabsorptie-effect in de distale segmenten, waardoor het niet volledig kan worden gebruikt, zoals in figuur 1 wordt getoond. Deze omstandigheden beperken het gebruik ervan en impliceren een bijzonder probleem bij het beheer ervan. Onze mening, gebaseerd op recente klinische ervaringen en op literatuurgegevens, is echter dat ACZ een meer relevante rol heeft dan alleen de gebruikelijke bij oedemateuze syndromen, en in het bijzonder bij hartfalen (HF). Bovendien onderstrepen de opmerkingen die wij maken over ACZ nogmaals de klassieke uitspraak dat HF nooit als refractair kan worden beschouwd zolang niet voldoende en effectieve combinaties van diuretica zijn gebruikt.
De punten die wij benadrukken worden duidelijker aan de hand van de volgende reële klinische gevallen die het afgelopen jaar zijn behandeld.
Zaak 1
Dit is een 75-jarige vrouw met herhaalde opnames voor HF en een persoonlijke voorgeschiedenis van AHT, DM type 2, AF, en plaatsing van een pacemaker, pulmonale hypertensie, tricuspid regurgitatie, en milde RF. Zij werd opnieuw opgenomen wegens decompensatie, met pO2 van 54 mmHg, oligurie en anasarca, progressieve oedemen van de onderste ledematen, pleurale en pericardiale effusie. Het laboratoriumonderzoek toonde KP + 6,4 mEq/L, Na+ 134 mEq/L, creatinine 4,3 mg/dL. Veneuze bloedgassen toonden pH 7,42 en bicarbonaat 22,1 mEq/L. Zij werd behandeld met een continue infuuspomp furosemide, met een slechte diuretische respons en persisterende hyperkaliëmie van KP + 7 mEq/L, en ernstige Na+ retentie -Na+ p/u ratio van 126/22 mEq/L. Gezien de slechte klinische situatie werd een blokkade van de verschillende klinische segmenten met ACZ, furosemide, en hydrochlorotiazide gestart. Gepulseerde doses 1M bicarbonaat werden gegeven om de bicarbonaatspiegel boven 22 mmol/L te houden. De klinische verbetering en de diuretische respons waren opmerkelijk, met een negatieve balans van 30 liter in 20 dagen, normalisatie van de kaliumspiegel, en creatinine daling tot 1,3 mg/dL. Dit geval is opmerkelijk vanwege de omvang van de diuretische respons die alleen werd bereikt met multisegmentaire tubulaire blokkade.
Zaak 1
Dit is een 71-jarige vrouw met DM, mitralisklepprothese vanwege stenose, ernstige regurgitatie van de tricuspidalisklep, slowpace AF, een pacemaker, en pulmonale hypertensie. Ze werd opgenomen voor congestieve HF en kreeg therapie met furosemide, spironolacton en captopril. Tijdens de opname kreeg ze diarree, gevolgd door syncope en ernstige bradycardie. Het EKG, dat wij tonen omwille van zijn educatieve waarde (fig. 2), toonde capture failure van de pacemaker en puntige T-golven. Het laboratoriumonderzoek toonde een KP+ van 8,6 mEq/L. Ze werd behandeld met i.v. calciumgluconaat, insuline, en druivensuiker vloeistof, waardoor de myocardiale activiteit herstelde, hoewel met aanhoudende pathologische kalium onbalans (K+ p/u = 7/14 mEq/L) na 12 uur therapie. Dus werden ACZ en gepulseerd natriumbicarbonaat 1M toegevoegd, waarmee een verandering in de kaliumhuishouding werd bereikt (K+ p/u = 4,1/54 mEq/L) binnen de volgende 24 uur.
Wederom, en zoals in geval 1, is het gebruik van bicarbonaat het differentiële kritieke element, omdat het ACZ zijn “werkstof” verschaft en het bestendigen van zijn effect mogelijk maakt. Het belang van dit geval is geconcentreerd in het gebruik van ACZ als een bevorderende factor voor K+ klaring, versterkt door toevoeging van bicarbonaat dat het verzurende effect tegengaat.
Zaak 3
Dit is een 91-jarige man, hypertensief, met een persoonlijke voorgeschiedenis van geopereerde dikke darmkanker, longontsteking en ijzertekort anemie. Hij werd geconsulteerd voor progressieve zwakte van de onderste ledematen gedurende enkele dagen na vervanging van thiazide door spironolacton. Ernstige hyperkaliëmie (K+ 9,6 mEq/L), metabole acidose (plasma bicarbonaat 12,8 mmol/L) en creatinine van 1,5 mg/dL, met puntige T-golven op het EKG, werden vastgesteld. Na behandeling met calciumgluconaat, insuline en bicarbonaat herstelde hij zijn mobiliteit, hoewel met persisterende hyperkaliëmie en lage K+ p/u = 8,3/22 mmol/L. ACZ werd gestart en, zoals in de vorige gevallen, werd het bicarbonaatniveau gehandhaafd met gepulseerde doses (50 mmol) natriumbicarbonaat 1M, met normalisatie van de kaliumhuishouding (4,2/64 mmol/L) binnen 24 uur.
Zoals in het vorige geval, illustreert dit geval een praktische manier om kaliurese te bereiken ondanks distale blokkade van de K+ klaring veroorzaakt door anti-aldosteron middelen. De initiële acidose was geen belemmering voor het gebruik van ACZ, door het mogelijke negatieve effect tegen te gaan met het gebruik van bicarbonaat.
Zaak 4
Dit is een 76-jarige vrouw, met een voorgeschiedenis van AHT, DM, dyslipemie, morbide obesitas, chronisch AF, gedilateerde cardiomyopathie met verscheidene opnames voor HF, chronisch respiratoir falen, hypothyreoïdie, en anemie. Ze werd opgenomen voor kortademigheid bij minimale inspanning en anasarca. De plasma creatinine waarden waren 0,66 mg/dL, natrium 121 mEq/L, kalium 3,6 mEq/L, bicarbonaat 22 mEq/L. Ze werd eerst behandeld met lus-diuretica en waterbeperking, met een slechte diuretische respons, met 72 uur later oligurie van 480 mL/24 h, met aanhoudende oedeem en verergering van de dyspneu. Vanwege het gebrek aan respons op furosemide, induceerden we een volledige tubulaire blokkade met ACZ, furosemide, hygroton, en spironolacton; vanwege het bestaan van hyponatriëmie, werden 100 mmol i.v. bicarbonaat 1M toegediend, waarmee een verhoging van het plasma niveau tot 26 mEq/L werd bereikt. Een significante klinische verbetering werd bereikt binnen 48 uur, met een negatieve vochtbalans van 2 liter, met een aanhoudende trend tot oplossing van de anasarca binnen 10 dagen, en bijbehorende normalisatie van water en elektrolyten parameters. IV bicarbonaat werd voortgezet met titrering van de dosis indien nodig om de plasmaspiegels ≥ 22 mmol/L (30-50 mmol/dag) te houden. Figuur 3 toont de dramatische toename van natriurese bij gebruik van de diuretische combinatie, duidelijk hoger dan de toegediende hoeveelheid bicarbonaat. Het is interessant om te zien hoe spironolacton het kaliuretische effect van ACZ moduleert, waardoor overmatige Kp-depletie wordt voorkomen.
PROBLEMEN DIE KUNNEN WORDEN OPLOSSEN DOOR GEBRUIK VAN ACZ-CONTAINE DIURETISCHE ASSOCIATIES
De belangrijkste toepassingen van ACZ, die wij in de casussen illustreren, zijn refractair oedeem en hyperkaliëmie in aanwezigheid van aldosteronblokkade. Andere auteurs hebben deze therapie ook met succes toegepast bij chloride depletie-geïnduceerde alkalose, bergziekte en slaapapneu geassocieerd met hartfalen.2-4
In het eerste geval verwijzen wij naar het zogenaamde echte refractaire oedeem en niet naar het oedeem dat wordt veroorzaakt door overschrijdingen van het dieet of gebrek aan naleving van de voorgeschreven medicijnen. Resistentie tegen een behandeling met diuretica kan zich in verschillende oedemateuze toestanden voordoen en is in het algemeen te wijten aan het optreden van tubulaire aanpassingsveranderingen met overexpressie en/of inductie van de activiteit van de transporters die door diuretica worden geremd. Deze aanpassingen vinden plaats op verschillende tijdstippen, onmiddellijk door de directe stimulans van Na+ reabsorptie in segmenten distaal van de plaats van werking van het diureticum, met post-diuretische ClNa retentie, en op lange termijn door het zogenaamde “remking phenomenon”.5, 6 In deze omstandigheden is gebleken dat de combinatie van diuretica die inwerken op verschillende tubulaire segmenten uiterst doeltreffend is, zelfs bij patiënten met duidelijk ongunstige omstandigheden voor het op gang brengen van de diurese. Hoewel de combinatie van een lusdiaureticum en een thiazide het meest wordt gebruikt, is het toevoegen van diuretica die op verschillende segmenten werken een superieur alternatief.7, 8 Zo werkt ACZ als een versterker van de werking van furosemide, doordat het de hoeveelheid vocht in de lus van Henle aanzienlijk verhoogt. De toevoeging van een thiazide en een distaal diureticum zorgt ervoor dat alle nefronsegmenten diuretisch worden behandeld. Het is mogelijk dat in de toekomst een vijfde element aan deze combinatie zal worden toegevoegd, de V2 vasopressine antagonist, die een exclusieve werking heeft op het watertransport in de verzamelbuis.
In het specifieke geval van HF is de diuretische respons duidelijk gecorreleerd met een lage natriumfractionele excretie (Na+FE) voorafgaand aan de behandeling. Dit is met name duidelijk bij patiënten met een Na+FE die duidelijk onder het normale bereik ligt (®) vanwege het gebrek aan anti-androgene werking. Recente studies hebben de therapeutische waarde van eplerenon volledig bevestigd.9-12
Het tweede aspect dat de toepassing van ACZ actueler maakt, houdt verband met de duidelijke toename van de frequentie van hyperkaliëmie geassocieerd met competitieve remming van aldosteronreceptoren, een direct gevolg van de publicatie van de RALES-studie.13-16 Dit soort hyperkaliëmie is moeilijk op te lossen en vereist zelfs extracorporale depuratietechnieken, aangezien de blokkade van de kaliumklaring in de urine door anti-aldosteronmiddelen dagenlang aanhoudt. Het gebruik van een ACZ-bevattende combinatie bewerkstelligt de inductie van kaliumuitscheiding door middel van een niet-reabsorbeerbaar anioneffect, zoals geïllustreerd door de gevallen 2 en 3. Figuur 4 toont een schema van het mechanisme waarmee dit gebeurt. In deze setting kan de combinatie die wij voorstellen uiterst nuttig zijn voor het verlichten van een in wezen onoplosbare situatie.
Gebruik van ACETAZOLAMIDE
ACZ is niet beschouwd als een eerstelijns geneesmiddel vanwege de bovengenoemde beperkingen. De werkzaamheid van ACZ neemt lineair af wanneer plasmabicarbonaatspiegels worden bereikt die lager zijn dan normaal. De werking is daarentegen volledig bij hoge bicarbonaatspiegels, zodat het een zeer interessant aanvullend geneesmiddel is wanneer thiaziden of furosemide worden gebruikt, vooral bij hoge doses, waardoor deze patiënten bijzonder vatbaar zijn voor alkalose. Zo is ACZ, zoals wij reeds hebben vermeld, gebruikt bij door chloride veroorzaakte alkalose; in deze zin is het belangrijk en van praktische toepassing te bedenken dat het gebruik van ACZ voor dit doel geen dagelijkse doses behoeft en kan worden gebruikt als een twee- tot driemaal per week kuur.
Het belangrijkste aspect dat moet worden benadrukt is dat, hoewel ACZ van nature het meest effectief is onder alkalose-omstandigheden, het effect ervan kan worden geïnduceerd door normale bicarbonaatspiegels te handhaven door gecontroleerde hoeveelheden i.v. bicarbonaat toe te dienen, zoals in de gepresenteerde gevallen is aangetoond. Onder deze omstandigheden is de noodzaak van associaties om een volledig effect te bereiken duidelijk; naast ACZ moeten deze associaties een lusdiaureticum en een thiazide omvatten. Het al dan niet toevoegen van een distaal diureticum zal afhangen van het gewenste effect, respectievelijk oedeem- of kaliumklaring.
WERKING, FARMACOLOGIE EN MOGELIJKE BIJWERKINGEN VAN ACETAZOLAMIDE
ACZ werkt door remming van koolzuuranhydrase, dat zich voornamelijk op de apicale en basolaterale keldermembranen en in het lumen van de proximale tubulus bevindt, en induceert natriurese, kaliurese en bicarbonaturie (fig. 5). Figuur 5 toont specifiek het effect van ACZ op bicarbonaat in de urine.
De absorptie van ACZ is snel, waarbij maximale concentraties p.o. binnen 2 uur worden bereikt, met een halfwaardetijd van ongeveer 12 uur. De gebruikelijke dosis is 250-500 mg elke 12-24 uur.o. van ACZ 2 uur voor de inname van het lusdiaureticum.
Een belangrijk middel, zelden gebruikt maar doeltreffend, bestaat uit het “primen” van het mechanisme met i.v. bicarbonaat; in de volksmond kan men zeggen dat een bepaalde hoeveelheid Na+ wordt “geboden” als bicarbonaat om aanzienlijk meer te recupereren. Het bicarbonaat houdt het ACZ actief door een aanhoudende bicarbonaturie en de daaropvolgende tubulaire vochtafvoer mogelijk te maken. Vanuit het oogpunt van de effectiviteit van HF-gerelateerde oedeembehandeling, en altijd in overweging nemend dat zoutbeperking wordt uitgevoerd, is onze aanbeveling het achtereenvolgens toevoegen van diuretica, mits de tijd en ernst dit toelaten, volgens het volgende schema: i) beginnen met thiazide als de CrCl > 50 ml/min is, of met furosemide als de CrCl lager is; ii) beide combineren; iii) een aldosteronantagonist toevoegen; iv) ACZ toevoegen. Deze volgorde maakt het mogelijk hoge Na+FE waarden te bereiken (5% of hoger). Rekening houdend met het feit dat onder dezelfde omstandigheden de EFK ongeveer 70% kan zijn, is een duidelijk risico van het combineren van diuretica hypokaliëmie. Dit kan gedeeltelijk worden beperkt door het gebruik van Na:K kanaal blokkers, zoals amiloride, of met aldosteron antagonisten, hoewel het belangrijkste punt is het gebruik van K supplementen in hoeveelheden gelijk aan het urineverlies.
Samenvattend, het huidige werk brengt ACZ, een onnodig vergeten diureticum, op een belangrijk niveau voor directe toepassing in omstandigheden van de huidige cardiologische praktijk. Wij bevelen zeker het gebruik ervan aan bij HF-gerelateerd refractair oedeem, hyperkaliëmie secundair aan aldosteronblokkade, en bij diureticum-geassocieerde alkalose.
ACKNOWLEDGEMENTS
De auteurs willen de Fundación Jiménez Díaz-Capio en de Spaanse Vereniging voor Nefrologie (S.E.N.) bedanken voor hun hulp bij de uitvoering van de studie. Een deel van de informatie in dit overzicht werd gepresenteerd tijdens de Electrolytencursus voor stagiaires in de nefrologie, georganiseerd door de S.E.N.-Almirall, die in november 2007 in Avila werd gehouden.