American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

Toen Robert Koch in 1882 zijn ontdekking van de tuberkelbacil meldde in een lezing en in het wetenschappelijke artikel dat hij slechts enkele weken later publiceerde in Berliner Medicinische Wochenschrift, beschreef hij de kleuringstechnieken die hem in staat stelden de staafvormige bacteriën te zien die hij met succes had geïsoleerd en in reincultuur had gekweekt (1). Paul Erlich had de lezing van Koch bijgewoond en verfijnde al snel de kleuringstechniek, waardoor deze gemakkelijker en sneller werd. Kort daarna pasten Ziehl en Neelsen de techniek verder aan en ontwikkelden de methode die in principe nog steeds wordt gebruikt. In 1883 erkende Koch dat de ontwikkeling van een relatief eenvoudige en snelle kleuringstechniek belangrijke implicaties had voor de patiëntenzorg. Hij schreef: “Het werd spoedig ontdekt dat met Ehrlich’s methode van kleuring, de herkenning van tuberkelbacillen gemakkelijk kon worden gebruikt in de diagnose. Aan deze omstandigheid alleen al hebben wij te danken dat het een algemene gewoonte is geworden om de bacillen in het sputum te zoeken” (2).

De acid-fast bacilli (AFB) uitstrijkjes blijven de voornaamste wijze van diagnose van tuberculose op de meeste plaatsen in de wereld waar tuberculose veel voorkomt. Als tuberculose zoiets was als bier brouwen, of kaas maken, zou dit soort ambachtelijke benadering van de diagnose authentiek en aantrekkelijk kunnen lijken. Maar tuberculose is geen bierbrouwen of kaasmaken, en het voortbestaan van een 19e-eeuwse techniek voor de diagnose van ’s werelds belangrijkste doodsoorzaak als gevolg van één enkele infectieuze agens in de 21e eeuw is een schande. Het is ondertussen algemeen bekend dat uitstrijkjes slechts ongeveer de helft van alle kweek-positieve tuberculosegevallen opsporen, en kwaliteitscontrole is notoir moeilijk, vooral op plaatsen waar men er het meest op vertrouwt (3, 4). Het artikel in dit nummer van het Journal van Lee en collega’s (pp. 784-794) levert verder bewijs dat het tijd wordt dat het AFB uitstrijkje zijn plaats krijgt in medische musea en geschiedenisboeken, in plaats van in moderne diagnostische laboratoria (5).

Sputummonsters werden verzameld van elk van bijna 3.000 opeenvolgende patiënten die werden geëvalueerd op mogelijke tuberculose. Eén aliquot werd geanalyseerd met behulp van semikwantitatieve nucleïnezuuramplificatie met GeneXpert MTB/RIF, en één werd geanalyseerd met conventionele AFB-uitstrijkmicroscopie en kweek. Kweekresultaten werden beschouwd als de gouden standaard voor een diagnose van tuberculose.

De resultaten waren duidelijk en overtuigend. In totaal 8,9% van de patiënten leverden monsters die kweekpositief waren voor Mycobacterium tuberculosis. Daarvan hadden 102 AFB uitstrijk-positief sputum en 161 waren uitstrijk-negatief. Daarnaast was nog eens 9% (265) van de patiënten kweekpositief voor niet-tuberculeuze mycobacteriën, en 82 van deze patiënten waren AFB-uitstrijk-positief. In totaal bedroeg de sensitiviteit van het AFB-uitstrijkje dus 38,8% en de specificiteit 96,7%. Dit in vergelijking met een sensitiviteit van 74,1% en een specificiteit van 97,5% voor Xpert. Met name varieerde de gevoeligheid van AFB-uitstrijkjes per tijdstip van afname (ochtendmonsters leverden meer op dan spotmonsters), maar dit gold niet voor Xpert. Resultaten van Xpert werden gemiddeld ongeveer 16 uur sneller aan de clinici gerapporteerd dan resultaten van AFB-uitstrijkjes. Xpert-resultaten waren dus over het algemeen nauwkeuriger, sneller beschikbaar en minder beïnvloed door verschillende operationele problemen dan AFB-uitstrijkjes.

Dit artikel versterkt de resultaten van veel eerdere, kleinere of laboratoriumgebaseerde studies die de belofte van op nucleïnezuuramplificatie gebaseerde tuberculosediagnostiek aantoonden (6-9). De invoering van Xpert vordert wereldwijd, zowel in een rijke als in een beperkte omgeving en in landen met zowel een hoge als een lage tuberculoselast (10). De technologische vooruitgang die het gemakkelijker zal maken om deze test op de plaats van verzorging te gebruiken, zal deze tendens waarschijnlijk versnellen. Toch is er aarzeling en zelfs tegenstand geweest om van deze test het standaard eerste diagnosemiddel voor verdenking van longtuberculose te maken (11). Er is bezwaar gemaakt tegen het feit dat de test te duur is, te veel onderhoud vergt, geen informatie geeft over besmettelijkheid en de clinicus niet in staat stelt de respons op therapie te beoordelen zoals een afnemende AFB-uitstrijk graad dat doet. Bovendien werd in een vroeg artikel opgemerkt dat de invoering van Xpert in Zuid-Afrika niet had geleid tot een daling van de TB-sterfte in de gemeenschappen waar het werd gebruikt, hoewel men zich realiseerde dat dit meestal een systeemkwestie was (12).

Deze zorgen zijn reëel, maar we moeten ook de prestaties van AFB-uitstrijkjes niet overschatten, vooral in vele landen met hoge plaag, waar de kwaliteitscontrole chronisch verschrikkelijk is. De kostprijs is een ernstige zaak, en nationale tuberculosebestrijdingsprogramma’s, ministeries van volksgezondheid, belangengroepen en anderen moeten hard werken om redelijke prijzen te bedingen. Toch moeten we aanvaarden dat aan nieuwere hulpmiddelen (diagnostica, geneesmiddelen en vaccins) in alle omstandigheden waarschijnlijk enige extra kosten verbonden zijn. Dit is de prijs van de vooruitgang, en het verbeteren van het leven van patiënten door hun toegang te geven tot de beste diagnostica en geneesmiddelen moet een prioriteit zijn die concurreert met andere budgettaire eisen. Bovendien zijn de kosten van een te late diagnose (en de daarmee gepaard gaande langere infectieperiode) en van een onjuiste diagnose ook aanzienlijk, zowel in reële dollars als door de onder- en overbehandeling van individuele patiënten die daarvan het gevolg is. Zoals het artikel van Lee aantoont, is Xpert semikwantitatief genoeg om waarschijnlijk de AFB-uitstrijkjes te vervangen bij het bepalen van de besmettelijkheid en de reactie op behandeling (5). In een wereld waarin multiresistente tuberculose een nog steeds niet onder controle zijnde bedreiging vormt en waarin volgens de beste schatting van de Wereldgezondheidsorganisatie slechts een kleine minderheid van de patiënten zelfs maar gediagnosticeerd wordt, geeft Xpert bovendien vrijwel onmiddellijk informatie over de vraag of een stam van M. tuberculosis al dan niet vatbaar is voor rifampine. Een AFB-uitstrijkje kan dit niet.

De bezorgdheid dat de invoering van Xpert in veel regio’s niet heeft geleid tot een daling van de tuberculose-sterfte is zowel ernstig als een beetje misleidend. Uiteindelijk is het doel van de invoering van nieuwe diagnostica, geneesmiddelen en vaccins natuurlijk de TB-incidentie en -sterfte te verminderen. Maar dit is vaak evenzeer een systeemkwestie als een kwestie van de middelen zelf. Het is de taak van de TB-bestrijdingsprogramma’s om ijverig te werken aan de invoering van deze nieuwe middelen op een wijze die hun potentieel ten volle benut (12, 13). De operationele en economische overwegingen zijn niet triviaal. Het zou echter ook geen zin hebben gehad om de gebroeders Wright te vertellen dat ze geen vliegtuigen moesten uitvinden omdat er geen vliegvelden waren waar ze konden landen. In een recente brief werd voorgesteld dat artsen tegen elke patiënt die alleen een AFB-uitstrijkje krijgt aangeboden voor de diagnose van mogelijke tuberculose, het volgende zouden zeggen: “Ik bied u mijn verontschuldigingen aan voor het feit dat ik u alleen een eeuwenoude test kan aanbieden die de diagnose in de helft van de gevallen zal missen en ertoe kan leiden dat u giftige geneesmiddelen moet nemen die niet zullen werken omdat de test geen resistentie kan opsporen. We zijn er niet in geslaagd moderne diagnostische tests in gebruik te nemen” (14). Precies.