Achtergrond: Wij rapporteerden eerder dat een gehumaniseerd anti-factor IXa/X bispecifiek antilichaam, hBS23, de functie van FVIII nabootst, zelfs in aanwezigheid van FVIII remmers, en preventieve hemostatische activiteit heeft tegen bloedingen in een diermodel van verworven hemofilie A. Na verdere moleculaire engineering van hBS23, identificeerden wij onlangs een verbeterd gehumaniseerd bispecifiek antilichaam, ACE910, voor klinisch onderzoek.
Doelstellingen: Het in vivo hemostatisch vermogen van ACE910 ophelderen door zijn effect tegen voortdurende bloedingen te onderzoeken, en zijn farmacokinetische parameters te bepalen voor discussie over zijn vermogen voor profylactisch gebruik.
Methoden: Een niet-menselijke primaat model van verworven hemofilie A werd vastgesteld door het injecteren van anti-primate FVIII neutraliserend antilichaam. Wanneer er bloedingen optraden na een kunstmatige bloedingsinducerende procedure, werd ofwel ACE910 ofwel recombinant varkens-FVIII (rpoFVIII) intraveneus toegediend. rpoFVIII werd bijkomend tweemaal daags toegediend op de volgende 2 dagen. Bloedingsverschijnselen werden gedurende 3 dagen gecontroleerd. Er werden ook een farmacokinetische studie en simulaties van meervoudige toediening van ACE910 uitgevoerd.
Resultaten: Een enkele bolus van 1 of 3 mg kg-1 ACE910 toonde hemostatische activiteit vergelijkbaar met die van 10 U kg-1 (tweemaal daags) rpoFVIII tegen aanhoudende bloedingen. De vastgestelde farmacokinetische parameters van ACE910 omvatten een lang halfwaardetijd (3 weken) en een hoge subcutane biologische beschikbaarheid (bijna 100%). De simulatieresultaten op basis van farmacokinetische parameters gaven aan dat het bovengenoemde hemostatische niveau kon worden gehandhaafd met eenmaal per week subcutane toediening van ACE910, wat de mogelijkheid van een effectievere profylaxe suggereert.
Conclusies: ACE910 kan een alternatieve on-demand behandelingsoptie bieden voor patiënten met hemofilie A, evenals gebruiksvriendelijke en agressieve routinesuppletie.