Aripiprazol, een chinolinonderivaat, is een atypisch antipsychoticum dat is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met schizofrenie. Aripiprazol 10 of 15 mg eenmaal daags is effectief en wordt goed verdragen bij patiënten met schizofrenie of schizoaffectieve stoornis. Hoewel aripiprazol tot op heden alleen direct is vergeleken met haloperidol en olanzapine bij patiënten die reageren op de behandeling, wijzen de huidige gegevens er in het algemeen op dat aripiprazol een gunstig profiel heeft wat betreft een laag potentieel voor toename van het lichaamsgewicht. Titratie van de dosering is niet nodig en het geneesmiddel is effectief in de eerste paar weken van de behandeling. Head-to-head vergelijkende trials met atypische antipsychotica zijn nodig, evenals lange termijn (> of =1 jaar) studies, om de positie van aripiprazol ten opzichte van andere antipsychotica volledig te bepalen. Aripiprazol is een waardevolle nieuwe therapeutische optie bij de behandeling van patiënten met schizofrenie. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN: Aripiprazol is een quinolinone derivaat met een hoge affiniteit voor dopamine D2 en D3 receptoren, en serotonine 5-HT1A, 5-HT2A en 5-HT2B receptoren. Het werkingsmechanisme van aripiprazol is nog niet bekend, maar er zijn aanwijzingen dat de werkzaamheid van aripiprazol bij de behandeling van de positieve en negatieve symptomen van schizofrenie en de geringere neiging tot extrapyramidale symptomen (EPS) toe te schrijven kunnen zijn aan de partiële agonistische activiteit van aripiprazol op dopamine D2-receptoren. Bij serotonine 5-HT1A-receptoren hebben in vitro studies aangetoond dat aripiprazol werkt als een partiële agonist, terwijl aripiprazol bij serotonine 5-HT2A-receptoren een antagonist is. De belangrijkste actieve metaboliet, dehydro-ariprazol, heeft affiniteit voor dopamine D2-receptoren en heeft dus een zekere farmacologische activiteit die vergelijkbaar is met die van de oorspronkelijke stof. Aripiprazol wordt na orale toediening snel geabsorbeerd. De gemiddelde tijd tot de piekplasmaconcentratie is 3 uur na toediening van meerdere doses aripiprazol van 10 of 15 mg en de absolute orale biologische beschikbaarheid van het geneesmiddel is 87%. Steady-state plasmaconcentraties worden bereikt na 14 dagen; het geneesmiddel lijkt echter te accumuleren gedurende deze periode, aangezien de gemiddelde piekplasmaconcentratie en de gemiddelde oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijdcurvewaarden van aripiprazol 10 of 15 mg/dag 4-maal hoger zijn op dag 14 dan op dag 1. Deze accumulatie kan worden verwacht, aangezien de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van een enkele dosis van aripiprazol ongeveer 75 uur is. Aripiprazol heeft een uitgebreide extravasculaire distributie en meer dan 99% van aripiprazol en dehydro-aripiprazol (de belangrijkste actieve metaboliet van aripiprazol) is gebonden aan plasma-eiwit. Eliminatie van het geneesmiddel vindt voornamelijk plaats via de lever; de cytochroom P450 (CYP) 3A4 en CYP2D6 enzymsystemen zetten aripiprazol om in dehydro-aripiprazol, waarbij het laatstgenoemde enzymsysteem onderhevig is aan genetisch polymorfisme. Derhalve is doseringsaanpassing van aripiprazol noodzakelijk wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met CYP3A4- en CYP2D6-remmers (aangezien de aripiprazolconcentratie wordt verhoogd) en met inductoren van CYP3A4 (aangezien de aripiprazolconcentratie wordt verlaagd). THERAPEUTISCHE EFFICACY: De werkzaamheid van aripiprazol is aangetoond bij patiënten met schizofrenie of schizoaffectieve stoornis. In het algemeen werden significante reducties ten opzichte van de uitgangswaarde waargenomen in gemiddelde Positive and Negative Syndrome Scale totaal, positieve en negatieve symptoomscores, en Clinical Global Impression Severity of Illness scores bij patiënten met een acute terugval van chronische schizofrenie of schizoaffectieve stoornis die aanbevolen (10 of 15 mg/dag) of hoger dan aanbevolen (20 of 30 mg/dag) doseringen van aripiprazol kregen in vergelijking met degenen die placebo kregen in drie goed gecontroleerde kortetermijnonderzoeken. Er werd geen extra therapeutisch voordeel waargenomen bij de hoger dan aanbevolen doseringen. Het geneesmiddel is al effectief vanaf de eerste of tweede week van de behandeling. De werkzaamheid van aripiprazol bleef tot 52 weken gehandhaafd. Het geneesmiddel was significant effectiever dan placebo in het voorkomen van terugval bij patiënten met stabiele chronische schizofrenie in een 26 weken durend, gerandomiseerd onderzoek. In een 52 weken durend onderzoek bij patiënten met een acute terugval van schizofrenie was het percentage patiënten dat aan het eind van het onderzoek bleef reageren 77% van de patiënten met aripiprazol tegenover 73% van de haloperidolpatiënten. Aripiprazol kan de cognitieve functie verbeteren. In een niet-blind onderzoek van 26 weken vertoonden patiënten met chronische schizofrenie die aripiprazol 30 mg/dag kregen vergelijkbare (algemene cognitieve functie) of betere (verbaal leren) veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde in de geëvalueerde neurocognitieve parameters in vergelijking met ontvangers van olanzapine 10-15 mg/dag.
Verdraagbaarheid: Aripiprazol 10-30 mg/dag werd over het algemeen goed verdragen. Het verdraagbaarheidsprofiel van aripiprazol was in grote lijnen vergelijkbaar met dat waargenomen met placebo in een meta-analyse van kortdurende onderzoeken bij patiënten met een acute terugval van schizofrenie of schizoaffectieve stoornis en in een 26 weken durend onderzoek bij patiënten met chronische stabiele schizofrenie. De meest voorkomende bijwerkingen van de behandeling waren slapeloosheid en angst, en daarnaast hoofdpijn en agitatie (in kortetermijnonderzoeken) of akathisie en psychose (in een 52-weken onderzoek). In het algemeen werd het geneesmiddel geassocieerd met een placebo-incidentie van EPS en EPS-gerelateerde ongewenste voorvallen. Aanzienlijk minder ontvangers van aripiprazol kregen te maken met EPS-gerelateerde ongewenste voorvallen dan ontvangers van haloperidol in een 52 weken durende studie. Veranderingen in de ernst van EPS waren minimaal en verschilden meestal niet van die waargenomen met placebo. Bovendien was er minder ernstige EPS in de aripiprazolgroep dan in de haloperidolgroep in een langetermijnonderzoek. Behandelings-emergente tardieve dyskinesie werd gemeld bij slechts 0,2% van de patiënten die aripiprazol kregen (kortetermijnonderzoeken), een incidentie die vergelijkbaar is met die bij placebopatiënten (0,2%). Aripiprazol heeft een geringe neiging tot het veroorzaken van klinisch significante toename van het lichaamsgewicht, hyperprolactinemie of gecorrigeerde verlenging van het QT-interval bij patiënten met schizofrenie of schizoaffectieve stoornis. Bovendien waren er geen klinisch relevante verschillen in gemiddelde veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde in maten van diabetes en dyslipidemie tussen de aripiprazol- of placebogroepen in een 26 weken durend, placebogecontroleerd onderzoek.