(Histologische basis voor colposcopische bevindingen)
Het normale epitheel
Als een strook normaal gelaagd plaveiselepitheel wordt geplaatst tussen het sterke licht van de colposcoop en het observerende oog, is het gevormde beeld het resultaat van het licht dat de oppervlakkige glycogene cellen en de basale lagen van het plaveiselmucosa doorkruist om de onderliggende lamina propria te bereiken. Het gereflecteerde beeld zal dus worden beïnvloed door de aanwezigheid van intravasculaire rode bloedcellen en zal in het rode kleurengebied liggen. Hoe dikker het epitheel, hoe bleker de rode tint. Hoe dunner het epitheel, hoe roder het beeld; normaliter strekken zich geen bloedvaten uit in het epitheel, met uitzondering van die in de stromale papillen die beperkt zijn tot de basale zone van het epitheel.
In elk van de grapelachtige structuren van het cilindrisch epitheel bevindt zich een bundel haarvaten die van de waarnemer gescheiden zijn door slechts één laag cilindrische cellen. Dit verklaart waarom het cilindrisch epitheel er met het blote oog intens rood uitziet (figuren 1,2).
Figuur 1 Histologische basis voor colposcopisch zicht op plaveisel- en cilindrisch epitheel van de baarmoederhals.
Figuur 2 Colposcopisch zicht: cilindrisch cervixepitheel in het centrum dat er intens rood uitziet en rijp plaveiselepitheel aan de periferie. Let op dunne cervicale vaten boven een Nabothian cyste linksonder op de foto.
Colposcopische verschijning van metaplastisch en atypisch epitheel
De colposcopische morfologie van het atypische epitheel dat CIN herbergt, is afhankelijk van een aantal factoren. Deze omvatten:
- Dikte van het epitheel – een resultaat van het aantal cellen en hun rijping.
- Variaties in bloedvatpatronen.
- Afwijkingen in de oppervlaktecontour en eventuele daarmee gepaard gaande veranderingen in het bedekkende epitheel (keratinisatie).
Acetowit epitheel
Wanneer cervicaal epitheel grosso modo normaal lijkt, maar wit wordt na het aanbrengen van azijnzuuroplossing (3-5%), worden witte gebieden acetowit epitheel genoemd.
Hoe azijnzuur werkt als contrastmiddel is onduidelijk. Het kan cellulaire eiwitten wijzigen, waaronder cytokeratines en nucleaire eiwitten. Confocale microscopie voor en na de toepassing van azijnzuur heeft een verhoogd nucleair signaal aangetoond, hetgeen een verhoogde lichtverstrooiing door nucleair materiaal impliceert. Tenslotte wordt aangenomen (maar nog niet bewezen) dat azijnzuur de cel uitdroogt, waardoor organellen, cytoskeletfilamenten en nucleaire eiwitten overblijven. Op deze wijze lijkt het weefsel “dichter”. Abnormale epitheelcellen bevatten een verhoogde hoeveelheid eiwitten, en toepassing van verdund azijnzuur leidt tot overlapping van de vergrote kernen. Licht kan niet door het epitheel heen en wordt naar de colposcopist teruggekaatst, waardoor het wit lijkt.
Er kan een verschillende mate van azijnwitheid zijn, afhankelijk van de dikte van het epitheel en de mate van vergroting en dichtheid van de kernen.
De verandering is van voorbijgaande aard en omkeerbaar. Zij kan worden vernieuwd door opnieuw azijnzuur toe te passen. De intensiteit van de witheid, de snelheid waarmee ze verschijnt, de duur en de snelheid waarmee ze verdwijnt, houden allemaal verband met het aantal onrijpe, abnormale of neoplastische cellen. Hoe groter het aantal van dergelijke cellen, hoe intenser de witheid, hoe sneller de verandering zich zal ontwikkelen, en hoe langer de duur ervan.
De acetowitte veranderingen zijn de belangrijkste van alle colposcopische kenmerken omdat ze geassocieerd worden met alle graden van CIN.
Colposcopisten evalueren de kleur en de dichtheid van de acetowitte reactie om de ernst van de laesie te beoordelen. Acetowhite epitheel varieert van een vaag of helder wit (onvolgroeide metaplasie en laaggradige veranderingen) tot een dicht grijs wit (hooggradige laesies). De kleur is enigszins subjectief, en kan daarom moeilijk te classificeren zijn. Variaties van wit kunnen nog moeilijker te beschrijven zijn. Ook schittering kan van invloed zijn op de bepaling van de kleur. Het dilemma van de kleurbeschrijving wordt verder beïnvloed door de verschillende verlichtingsbronnen voor colposcopen, die lichtjes verschillende golflengten of schakeringen van wit licht uitstralen (figuren 3-10).
Figuur 3 Acetowit epitheel van onvolgroeide squameuze metaplasie (lichtreflecties in het bovenste deel van de foto).
Figuur 4 Doorschijnend acetowit van metaplastisch epitheel
Figuur 5 Doorschijnend acetowit metaplastisch epitheel (vaginaal vault – congenitale transformatiezone).
Figuur 6 Opvallend acetowit epitheel (sneeuwachtig uiterlijk) van een LSIL.
Figuur 7 Cervicale condylomateuze laesies.
Figuur 8 LSIL. Condylomateuze laesies van de baarmoederhals. Helder acetowit epitheel, micropapillair oppervlak van de laesies.
Figuur 9 Acetowitheid van een HSIL. Ondoorzichtig, grijswit van een CIN3 laesie.
Figuur 10 Acetowit epitheel van een HSIL. Ondoorzichtige acetowitheid. De laesie is duidelijk afgebakend van het omliggende normale plaveiselepitheel)
Zoals u kunt zien op figuur 11, is het mogelijk om variërende graden van acetowitheid binnen dezelfde laesie te hebben, met perifere vage acetowitte verandering die gepaard gaat met een centrale dichte acetowitte reactie. Deze bevinding staat bekend als een interne marge, en kan worden geassocieerd met significante laesies van hoge graad.
Figuur 11. “Lesion within a lesion” (dicht wit van een CIN3 laesie in het centrum nabij het cervicale os, vage acetowitheid in de periferie – CIN1)
Niet alle epitheel dat acetowit wordt, is abnormaal. Elke cel met een vergrote kern, zoals metaplastische cellen of cellen die getraumatiseerd zijn door infectie of wrijving (regeneratieve veranderingen) kunnen in verschillende mate acetowitheid vertonen. De intensiteit van de acetowitheid is niet altijd evenredig met de ernst van de laesie: Condyloma kan een opvallend wit uitzicht hebben dat zeer snel optreedt, terwijl weefsel met CIN3 of micro-invasieve veranderingen respectievelijk dik wit of grijzig van kleur kan zijn. Het kan dus onmogelijk zijn om een onderscheid te maken tussen goedaardige en neoplastische bevindingen, in elk geval, en biopsie is de enige oplossing, wanneer de colposcopist niet zeker kan zijn.
Het is belangrijk om te bepalen of de acetowitte reactie aanwezig is op het plaveisel- of op het cilindrisch epitheel. Als het cilindrisch epitheel een acetowitte reactie vertoont, kan het gaan om normaal metaplastisch epitheel (figuren 12, 13), atypisch metaplastisch epitheel (figuur 14) of een glandulaire epitheliale afwijking (figuur 15). Als er intra-epitheliale neoplasie aanwezig is aan het os van een glandulaire crypte, kan deze verschijnen als een wit omrande klieropening. Deze gebufferde klieropeningen moeten gemakkelijk kunnen worden onderscheiden van de vage rand van metaplastisch epitheel rond normale klieropeningen.
Figuur 12 Normale metaplasie in een vroeg stadium.
Afbeelding 13 Normale metaplasie in een laat stadium.
Afbeelding 14 Metaplastisch epitheel (kleine pijlen) dat gebieden van zuilvormig epitheel (onvolgroeide plaveiselmetaplasie) bedekt. Een CIN2 laesie (grote pijl) in een gebied van metaplastisch epitheel. Let op de doorschijnende acetowit van het metaplastisch epitheel en de ondoorzichtige acetowit van de CIN2 laesie.
Figuur 15 Cervix adenocarcinoom. Het beeld verschilt sterk van normale metaplasie.
Punctatie en mozaïekpatronen
Als we een blok met plaveiselcellen combineren met een verandering in vasculariteit waarbij de bloedvaten, in plaats van beperkt te blijven tot de lamina propria, zich uitstrekken tot het oppervlak van het epitheel, zal een onderscheidend patroon worden vastgesteld dat punctatie wordt genoemd. Na de toepassing van azijnzuur zullen de uiteinden van de vaatjes colposcopisch te zien zijn als rode puntjes die het acetowitte epitheel perforeren (figuur 16 a, b, c).
Figuur 16 (a, b, c) Histologische basis en colposcopisch beeld van punctatie.
Als de vasculatuur echter niet het oppervlak bereikt, maar zich slechts gedeeltelijk door het epitheel uitstrekt, vormt zij een korfvormig netwerk rond de blokken onrijpe cellen en ontstaat een kenmerkend colposcopisch beeld dat mozaïekstructuur wordt genoemd. Na het aanbrengen van azijnzuur is de top van het korfvormige netwerk van vaten dat de abnormale celblokken omgeeft, te herkennen als een rode lijn. Het uiterlijk doet denken aan tegels op een vloer en daarom wordt de term “mozaïek” gebruikt om het beeld te beschrijven (figuur 17 a, b, c).
Figuur 17 (a, b, c) Histologische basis en colposcopisch beeld van mozaïek
Punctatie en mozaïek kunnen worden gezien in zowel normaal als abnormaal cervicaal epitheel. Abnormale vaten kunnen worden gevisualiseerd met een rood-vrij (groen-gefilterd) licht.
Voorbeelden van niet neoplastisch epitheel dat punctatie, mozaïek of beide vertoont, zijn onder meer inflammatoire aandoeningen zoals trichomoniasis, gonorroe of chlamydiale infectie of zeer actieve onvolgroeide squameuze metaplasie. Als de punctatie of het mozaïek zich niet in een veld van acetowit epitheel bevindt, is het onwaarschijnlijk dat het in verband wordt gebracht met CIN.
Figuur 18 toont het begin van atypische squameuze metaplasie. De vasculaire structuren zijn niet verbonden, en het metaplastisch epitheel vult volledig de plooien en spleten van het cilindrisch epitheel. Colposcopisch zien we roodachtige velden gescheiden door witachtige randen; deze colposcopische bevinding wordt omgekeerd mozaïek genoemd.
Figuur 18 Roodachtige velden gescheiden door witachtige randen (omgekeerd mozaïekpatroon). LSIL in een gebied van onrijpe metaplasie. Let op satelliet LSIL laesies op het rijpe plaveiselepitheel.
De punctatie of het mozaïekpatroon wordt beschreven als fijn of grof. Als de vaatjes fijn van kaliber zijn, regelmatig, en dicht bij elkaar gelegen (kleine intercapillaire afstand), is het waarschijnlijker dat de patronen een goedaardig proces (metaplasie) of laaggradige CIN vertegenwoordigen (figuren 19, 20).
Als de intercapillaire afstand van de vaatjes groter is en ze er grover uitzien, is de graad van de laesie meestal ernstiger, en is het onwaarschijnlijk dat er een goedaardig proces aanwezig is. In het algemeen neemt de afstand tussen de capillaire lussen (intercapillaire afstand) toe naarmate de hoeveelheid celproliferatie toeneemt. Hoe hoger de graad van CIN, hoe groter de afstand tussen de haarvaatjes. Grove punctatie, gezien bij HSIL, wordt gekenmerkt door grote onregelmatig grote punten die boven het epitheliale oppervlak kunnen verschijnen. De intercapillaire afstand is groter en de afstand is ongelijk (figuren 21-23).
Voortdurende productie van angiogene factoren in de aanwezigheid van aanhoudende celproductie resulteert in verdere vasculaire groei. De capillaire lussen beginnen te arboriseren en samen te smelten onder het oppervlak. Mozaïcisme is een natuurlijke progressie van punctatie, en het is gebruikelijk om bewijs te zien van punctatiestippen aangrenzend aan of binnen een gebied van mozaïcisme. De tegels van mozaïek vertonen onregelmatige vormen en varieren in grootte (figuren 24, 25).
Figuur 19 Fijne punctatie en mozaïek van onvolgroeid metaplastisch epitheel (fijn kaliber van de vaten, kleine intercapillaire afstand)
Afbeelding 20 Fijne punktatie en mozaïek van een LSIL
Afbeelding 21 Grove punktatie van een CIN 3 laesie. Grote diameter van de bloedvaten.
Figuur 22 Grof mozaïek van een CIN 3 laesie. Let op de grove punctatie in de tegels van het mozaïek.
Figuur 23 Grove punctatie en omgekeerd mozaïek van een HSIL
Figuur 24 Grof mozaïek (groen filter). Tegels van variabele grootte met punctatie prominent in het centrum van sommige tegels. Asymmetrie (carcinoma in situ).
Figuur 25 Grove punctatie (groen filter). Let op het grote kaliber van de vaten, de variabele diameters en de asymmetrie. Let ook op het verschijnen van kleine atypische oppervlaktevaatjes (uiteindelijke diagnose: Micro-invasie).
Het moet worden benadrukt dat veel pre-invasieve laesies geen abnormale vaten hebben en alleen worden geïdentificeerd door de aanwezigheid van acetowit epitheel (figuren 9, 10, 11).
Atypische bloedvaten
Het neoplastisch epitheel heeft grote metabolische behoeften, maar zijn eigen groei drukt op de vaten die het voeden. Tumoren kunnen niet verder groeien dan een paar honderdduizend cellen, tenzij zich nieuwe haarvaten ontwikkelen. Dit proces van nieuwe vaatvorming door de tumor wordt angiogenese genoemd. Deze vaten vertonen niet de normale arboriserende vaatpatronen.
Als normale vaten zich delen, neemt hun kaliber geleidelijk in grootte af. Figuren 26-29 zijn colposcopische foto’s van normale cervicale vaten.
Atypische vaten kunnen paradoxaal genoeg in omvang toenemen als ze zich splitsen. Dit komt doordat de nieuw aangelegde vaten, om de voortdurende uitbreiding van de tumor bij te houden, hun consistente vertakkingspatronen verliezen en nu lukraak gerangschikt zijn, zoals u kunt zien op figuur 30 (colposcopische foto van een plaveiselcelkanker van de baarmoederhals).
Atypische vaten zien er niet uniform uit. Deze niet-arboriserende vaten worden colposcopisch herkend als “kurkentrekker-“, “komma-“, “noedel-“, “wortel-” of “haarspeld-” patronen (figuren 31-34).
De term “atypische vaten” wordt beschouwd als pathognomonisch voor de colposcopische indruk van carcinoom en moet met voorzichtigheid worden gebruikt. Als ongewone angiogene patronen worden gezien die niet noodzakelijk maligniteit impliceren, dan moeten andere descriptoren worden gebruikt, in een colposcopierapport.
Figuur 26 Normaal arboriserende cervicale vaten. Naarmate de normale vaten zich delen, neemt hun kaliber geleidelijk af.
Figuur 27 Normaal arboriserende vaatpatronen van het cervicaal epitheel over een Nabothian cyste.
Figuur 28 Normale cervicale vaten over meerdere Nabothian cysten.
Figuur 29 Normaal vertakkende cervicale vaten (atrofisch epitheel).
Figuur 30 Atypische vaten van squameuze invasieve cervicale kanker (“kurkentrekker”, “noodlelike”, “wortelachtige” en “haarspeld” patronen).
Figuur 31 Histologische basis voor atypische cervicale vaten
Figuur 32 Atypische vaten (micro-invasie). Onregelmatige arborisatie, “spaghetti”-achtig uiterlijk.
Figuur 33 Atypische bloedvaten van invasieve kanker (“wortelachtig” en “komma”-achtig uiterlijk)
Figuur 34 Atypische bloedvaten van invasieve kanker (ze worden paradoxaal genoeg groter naarmate ze zich afscheiden) met bizarre patronen.
Leukoplakie en keratose
Als het plaveiselepitheel plaques van keratine aan het oppervlak heeft, kan het licht de epitheelcellen niet doorkruisen en het bloed van de vaten in de lamina propria niet bereiken. Het visuele beeld is dus geen rode, maar een witte plaque (figuren 35, 36).
Figuur 35 Histologische basis voor leukoplakie
Figuur 36 Colposcopisch beeld van een plaveiselinvasieve baarmoederhalskanker. De achterste lip van de cervix is bedekt met keratine.
Omdat leukoplakie (witte plaque) zichtbaar is vóór het aanbrengen van de azijnzuuroplossing, wordt deze onderscheiden van azijnwit epitheel dat pas wit wordt na het aanbrengen van azijnzuur.
Oppervlaktepatroon en marges van de laesies
Het oppervlaktepatroon van de laesie kan glad of onregelmatig zijn. Met uitzondering van condylomateuze laesies, is onregelmatigheid van het oppervlak een indicatie van hooggradige ziekte of invasie.
Met toenemende ernst van de laesie, wordt de randdefinitie (marge van de laesie) scherper.
Condylomateuze laesies kunnen variëren in oppervlaktecontour, van vlakke laesies met fijne punctatie, tot licht verhoogde gebieden met asperiteiten, tot fleurige, exofytische condylomata acuminata (figuren 7, 8, 37).
Figuur 37 Exofytisch condyloma acuminatum van de cervix.
Bij niet-condyloma-achtige LSIL’s zijn de oppervlaktecontouren meestal vlak. De marges kunnen onduidelijk zijn, waarbij de acetowitte veranderingen die bij de squamocolumnaire junctie worden waargenomen, vervagen in de achtergrondkleur van het rijpe plaveiselepitheel (figuren 38, 39). De marges kunnen ook onregelmatig lijken, in tegenstelling tot de scherpe, rechte marges van HSILs (figuur 40).
Bij hooggradige CIN is een verminderd aantal desmosomen aanwezig, wat de bevinding van afbladderende randen en echte erosies verklaart (figuur 41). Het epitheel is in feite aan het afpellen van het onderliggende membraan, waardoor erosie of een gerolde laesiemarge ontstaat.
Er kan meer dan één grens zichtbaar zijn binnen de transformatiezone. Deze laatste “interne grenzen” kunnen gebieden van hooggradige CIN afbakenen binnen een achtergrond van veranderingen van lagere graad (figuur 11).
Figuur 38 Glad oppervlak en slecht gedefinieerde marges zijn gewoonlijk kenmerken van metaplastisch epitheel of LSIL
Figuur 39 Gladde oppervlakken. Rechts, metaplastisch epitheel (doorschijnend acetowit) met slecht gedefinieerde marges, fijne punctatie en mozaïek (witte pijl). Links, LSIL met milde acetowitheid en beter gedefinieerde marges (blauwe pijl)
Figuur 40 Goed gedefinieerde marges van een HSIL. Dik wit epitheel, afwezigheid van vaten.
Figuur 41 HSIL: Onthechting van oppervlakte-epitheel, door het ontbreken van desmosomen bij het basaalmembraan. Dik wit epitheel, laesie die het kanaal binnendringt.
Evaluatie van de significante kenmerken van de laesies
De bovenstaande beelden van leukoplakie, acetowit epitheel, punctatie, mozaïekpatroon, en atypische bloedvaten evenals topografie van de laesie, grootte van de laesie, de marges en het oppervlaktepatroon zijn de basis beschrijvende woordenschat van de colposcopische methode. Elk proces dat de keratineproductie verhoogt, de celdeling doet toenemen, de vasculaire veranderingen doet toenemen en nieuwe bloedvaten doet ontstaan, kan een van de bovenstaande beelden veroorzaken. Dus metaplasie, infectie, ontsteking, regeneratie, herstel en, het belangrijkste, neoplasie kunnen deze veranderingen veroorzaken. Zoals we later zullen zien, kunnen de veranderingen van neoplasie voor het grootste deel worden onderscheiden van de minder belangrijke veranderingen die deze verschillende colposcopische verschijningen veroorzaken. Een ervaren colposcopist zou in staat moeten zijn om kleine van grote veranderingen te onderscheiden door bij het stellen van een diagnose rekening te houden met een breder scala van bovengenoemde kenmerken.
Colposcopische kenmerken van de verschillende stadia van metaplasie
Als het plaveiselmucosa bestaat uit onrijpe metaplastische cellen, zal het colposcopische beeld verschillen van het normale. Het metaplastisch epitheel vult alle spleten en plooien van het cilindrisch epitheel (figuur 42). Door symmetrische compressie van deze vasculaire structuren, ontstaan punctaties.
Figuur 42(a, b, c, d) Histologische basis voor metaplasie
De cellen van onvolgroeid metaplastisch mucosa bevatten verhoogde hoeveelheden kern-DNA, hebben dichter dan normaal cytoplasma en verhoogde nucleaire: cytoplasmatische verhoudingen. Bijgevolg zal het vermogen van licht om door het epitheel te gaan verminderen, en het resultaat zal een ondoorzichtigheid of witheid van het oppervlak zijn. Het is belangrijk dat deze fysiologische veranderingen worden onderscheiden van CIN. Anders is een biopsie verplicht. Kenmerken van metaplasie zijn afgebeeld in de figuren 43 tot en met 46.
Figuur 43 Colposcopisch beeld van onvolgroeide plaveiselmetaplasie. Doorschijnend wit epitheel en omgekeerd mozaïek.
Figuur 44 Onrijpe metaplasie. Doorschijnend wit epitheel, fijne punctatie en mozaïek.
Figuur 45 Metaplasie van de patiënte van de vorige foto in een later stadium.
Figuur 46 Dezelfde patiënte als op de vorige twee foto’s. Bijna volgroeid plaveiselepitheel bedekt het buitenoppervlak van de baarmoederhals.
De Schiller’s test
Wanneer jodiumoplossing wordt aangebracht op normaal plaveiselepitheel, ontstaat een bruinachtige vlek als gevolg van het inherente glycogeengehalte. De meeste CIN-laesies zijn jodiumnegatief (vooral CIN3-laesies) (figuur 47). Dit is de Schiller-test. Hoewel de test gevoelig is, is de specificiteit helaas laag, aangezien sommige niet-prealigne aandoeningen, vooral metaplasie, Schiller-positief kunnen zijn (geen kleuring) (figuur 48). De test kan worden gebruikt na colposcopie met azijnzuur, hoewel veel ervaren colposcopisten vinden dat hij weinig aan hun beoordeling toevoegt. Hij is echter bijzonder nuttig voor onervaren colposcopisten als controle op vroeger niet herkende abnormaliteiten en voor het afbakenen van de marges vóór de behandeling.
Figuur 47 a) CIN3 laesie na toepassing van azijnzuur en b) na toepassing van jodiumoplossing.
Figuur 48 a) Metaplastisch epitheel na toepassing van azijnzuur en b) na toepassing van jodiumoplossing.
BASISCHE STAPPEN VAN HET COLPOSCOPISCH ONDERZOEK VAN DE CERVIX VAN DE UTERINE
Het colposcopisch onderzoek van de cervix van de baarmoeder bestaat uit vier afzonderlijke en geordende taken: Visualisatie, beoordeling, monstername en correlatie. Colposcopisten krijgen eerst een goede visualisatie van de baarmoederhals; beoordelen de transformatiezone, de normale herkenningspunten (voornamelijk de squameus – cilindrische junctie) en eventueel abnormaal epitheel, en nemen selectief monsters van gebieden met mogelijke neoplasie, zoals aangegeven. De colposcopist moet atypische laesies identificeren en de kenmerken ervan beoordelen. Ten slotte moeten colposcopisten hun colposcopische indruk correleren met de initiële Papanicolaou-uitstrijk en de resultaten van hun histologische bemonstering om het juiste beheer te bepalen.
In een colposcopisch rapport moet de verspreiding van abnormale gebieden met hun colposcopische kenmerken en colposcopische gradatie worden vermeld. Zo moeten colposcopisten colposcopische indrukken vormen op basis van verschillende macroscopische epitheliale kenmerken binnen hetzelfde weefsel.
Deze colposcopische kenmerken omvatten:
- de kleurtoon en opaciteit van de cervicale laesie zowel vóór als na gebruik van azijnzuuroplossing 5%
- de duur van de fysiologische respons op een azijnzuuroplossing 5%
- de contour en topografie van het oppervlak van de laesie
- de vorm en het karakter van de randen van de laesie (helderheid van afbakening)
- vasculaire patronen: de aanwezigheid van bloedvaten, hun diameter, patroon en vertakkingskenmerken; afstand tussen aangrenzende haarvaten