Pharmacotherapeutische Groep: Antihistaminica voor systemisch gebruik, overige antihistaminica voor systemisch gebruik. ATC-code: RO6AX29.
Pharmacologie: Farmacodynamica: Bilastine is een niet-sederende, langwerkende histamine-antagonist met selectieve perifere H1-receptorantagonistenaffiniteit en geen affiniteit voor muscarinereceptoren.
Bilastine remde histamine-geïnduceerde wheal- en flare-huidreacties gedurende 24 uur na eenmalige doses.
In klinische studies uitgevoerd bij volwassen en adolescente patiënten met allergische rhinoconjunctivitis (seizoensgebonden en overblijvend), was bilastine 20 mg, eenmaal daags toegediend gedurende 14-28 dagen, effectief in het verlichten van symptomen zoals niezen, neusuitvloeiing, jeuk in de neus, verstopte neus, jeuk aan de ogen, tranen en roodheid van de ogen. Bilastine controleerde de symptomen effectief gedurende 24 uur.
In twee klinische onderzoeken, uitgevoerd bij patiënten met chronische idiopathische urticaria, was Bilastine 20 mg, eenmaal daags toegediend gedurende 28 dagen, effectief in het verlichten van de jeukintensiteit en het aantal en de grootte van de weeën, evenals het ongemak van de patiënten als gevolg van urticaria. De patiënten verbeterden hun slaapomstandigheden en hun levenskwaliteit.
Er is geen klinisch relevante verlenging van het QTc-interval of enig ander cardiovasculair effect waargenomen in de klinische onderzoeken die zijn uitgevoerd met bilastine, zelfs niet bij doses van 200 mg per dag (10 maal de klinische dosis) gedurende 7 dagen bij 9 proefpersonen, of zelfs niet bij gelijktijdige toediening met P-gp-remmers, zoals ketoconazol (24 proefpersonen) en erytromycine (24 proefpersonen). Bovendien is een grondig QT-onderzoek uitgevoerd met 30 vrijwilligers.
In gecontroleerde klinische onderzoeken bij de aanbevolen dosis van 20 mg eenmaal daags was het CNS-veiligheidsprofiel van bilastine vergelijkbaar met dat van placebo en was de incidentie van slaperigheid niet statistisch verschillend van placebo. Bilastine in doses tot 40 mg q.d. had geen effect op de psychomotorische prestaties in klinische onderzoeken en had geen effect op de rijvaardigheid bij een standaard rijtest.
Oldere patiënten (≥ 65 jaar) die werden geïncludeerd in fase II- en III-onderzoek toonden geen verschil in werkzaamheid of veiligheid ten opzichte van jongere patiënten.
Pediatrische populatie: Adolescenten (12 jaar tot 17 jaar) werden opgenomen in de klinische ontwikkeling. 128 adolescenten kregen bilastine tijdens de klinische studies (81 in dubbelblinde studies bij allergische rhino-conjunctivitis). Nog eens 116 adolescenten werden gerandomiseerd naar actieve comparatoren of placebo. Er werden geen verschillen in werkzaamheid en veiligheid gezien tussen volwassenen en adolescenten.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft de verplichting tot indiening van de resultaten van onderzoek met BILAXTEN in een subgroep van de pediatrische populatie bij de behandeling van allergische rhino-conjunctivitis en de behandeling van urticaria uitgesteld (zie pediatrisch gebruik onder Dosering & Toediening).
Pharmacokinetiek: Absorptie: Bilastine wordt na orale toediening snel geabsorbeerd met een tijd tot maximale plasmaconcentratie van ongeveer 1,3 uur. Er werd geen accumulatie waargenomen. De gemiddelde waarde van de orale biologische beschikbaarheid van Bilastine is 61%.
Distributie: In vitro en in vivo studies hebben aangetoond dat bilastine een substraat is van Pgp (zie Interactie met ketoconazol, erytromycine en diltiazem onder Interacties) en OATP (zie Interactie met grapefruitsap onder Interacties). Bilastine lijkt geen substraat te zijn van de transporter BCRP of de renale transporters OCT2, OAT1 en OAT3. Op basis van in vitro-onderzoek wordt niet verwacht dat Bilastine de volgende transporters in de systemische circulatie remt: P-gp, MRP2, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, en NTCP, aangezien slechts milde remming werd gedetecteerd voor P-gp, OATP2B1 en OCT1, met een geschatte IC50 ≥ 300 μM, veel hoger dan de berekende klinische plasma Cmax en daarom zullen deze interacties klinisch niet relevant zijn. Op basis van deze resultaten kan remming door bilastine van in de darmmucosa aanwezige transporters, bijv. P-gp, echter niet worden uitgesloten.
Bij therapeutische doses is bilastine voor 84-90% gebonden aan plasma-eiwitten.
Biotransformatie: Bilastine induceerde of remde de activiteit van CYP450-isoenzymen niet in in vitro studies.
Eliminatie: In een massabalansstudie uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers werd na toediening van een eenmalige dosis van 20 mg 14C-bilastine bijna 95% van de toegediende dosis teruggevonden in de urine (28,3%) en feces (66,5%) als onveranderde bilastine, wat bevestigt dat bilastine niet significant gemetaboliseerd wordt bij de mens. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd berekend bij gezonde vrijwilligers was 14,5 uur.
Lineariteit: Bilastine vertoont een lineaire farmacokinetiek in het onderzochte dosisbereik (5 tot 220 mg), met een geringe interindividuele variabiliteit.
Nierinsufficiëntie: In een studie bij proefpersonen met nierfunctiestoornis nam de gemiddelde (SD) AUC0-∞ toe van 737,4 (±260,8) ngxhr/ml bij proefpersonen zonder stoornis (GFR: > 80 ml/min/1,73 m2) tot: 967,4 (±140,2) ngxhr/ml bij proefpersonen met lichte stoornis (GFR: 50-80 ml/min/1,73 m2), 1384,2 (±263,23) ngxhr/ml bij proefpersonen met matige stoornis (GFR: 30 – <50 ml/min/1,73 m2), en 1708,5 (±699,0) ngxhr/ml bij proefpersonen met ernstige stoornis (GFR: < 30 ml/min/1,73 m2). De gemiddelde (SD) halfwaardetijd van bilastine was 9,3 uur (± 2,8) bij personen zonder stoornis, 15,1 uur (± 7,7) bij personen met een lichte stoornis, 10,5 uur (± 2,3) bij personen met een matige stoornis en 18,4 uur (± 11,4) bij personen met een ernstige stoornis. De uitscheiding van bilastine in de urine was bij alle proefpersonen na 48-72 uur vrijwel volledig. Deze farmacokinetische veranderingen zullen naar verwachting geen klinisch relevante invloed hebben op de veiligheid van bilastine, aangezien de plasmaspiegels van bilastine bij patiënten met een nierfunctiestoornis nog steeds binnen het veiligheidsbereik van bilastine liggen.
Hepatic impairment: Er zijn geen farmacokinetische gegevens bij proefpersonen met een leverfunctiestoornis. Bilastine wordt niet gemetaboliseerd bij de mens. Aangezien de resultaten van het onderzoek naar nierfunctiestoornissen erop wijzen dat de renale eliminatie een belangrijke bijdrage levert aan de eliminatie, wordt verwacht dat de biliaire excretie slechts marginaal betrokken zal zijn bij de eliminatie van bilastine. Veranderingen in de leverfunctie zullen naar verwachting geen klinisch relevante invloed hebben op de farmacokinetiek van bilastine.
Oudere personen: Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar bij personen ouder dan 65 jaar. Er zijn geen statistisch significante verschillen waargenomen met betrekking tot de PK van bilastine bij ouderen ouder dan 65 jaar in vergelijking met de volwassen bevolking tussen 18 en 35 jaar.
Pediatrische bevolking: Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij adolescenten (12 jaar tot 17 jaar), aangezien de extrapolatie van gegevens van volwassenen voor dit product geschikt werd geacht.
Toxicologie: Preklinische veiligheidsgegevens: Niet-klinische gegevens met bilastine tonen geen speciaal gevaar aan voor de mens op basis van conventionele studies van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde toediening, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel.
In reproductietoxiciteitsstudies werden effecten van bilastine op de foetus (pre- en post-implantatieverlies bij ratten en onvolledige ossificatie van schedelbeenderen, sternes en ledematen bij konijnen) alleen waargenomen bij maternale toxische doses. De blootstellingsniveaus bij de NOAEL’s zijn voldoende hoger (> 30-voudig) dan de blootstelling van de mens bij de aanbevolen therapeutische dosis.
In een vruchtbaarheidsonderzoek bij ratten had bilastine, oraal toegediend tot 1000 mg/kg/dag, geen effect op de vrouwelijke en mannelijke voortplantingsorganen. De parings-, vruchtbaarheids- en zwangerschapsindexen werden niet beïnvloed.
Zoals blijkt uit een verspreidingsonderzoek bij ratten, waarbij de geneesmiddelconcentraties door middel van autoradiografie werden bepaald, hoopt bilastine zich niet op in het CZS.