De koning en koningin van Spanje ontzetten Christoffel Columbus in 1500 uit zijn gouverneurschap. Sinds zijn eerste reis was Christoffel Columbus onderkoning en gouverneur van Hispaniola geweest. In deze hoedanigheid benoemde hij zijn drie broers en twee zonen op hoge posten in het koloniale bestuur. Terwijl Columbus de eilanden van de Nieuwe Wereld bleef verkennen, beging de regering onder zijn leiding wreedheden tegen de inheemse bewoners van het eiland en de koloniale kolonisten.
Geboren in de Republiek Genua in 1451, groeide Columbus op langs de noordwestelijke Italiaanse kust. Op jonge leeftijd begon hij met zijn vader te werken in de kaasmakerij van de familie. Toen hij 10 jaar oud was, werd Columbus verhuurd aan vooraanstaande kooplieden om te werken op schepen die goederen vervoerden van het Iberisch schiereiland naar Ierland. Columbus vestigde zich in Lissabon, vlakbij zijn broer, en bleef werken voor een vooraanstaande koopmansfamilie als verscheper en importeur.
Toen hij in Lissabon woonde, trouwde Columbus, kreeg een zoon, en leerde Latijn, Portugees en Castiliaans spreken. Hij had nooit een formele opleiding genoten, maar hij was geletterd en las werken over astronomie, geografie en geschiedenis, waarbij hij een bijzondere belangstelling toonde voor reisverslagen van reizigers als Marco Polo.
De wereld waarin Columbus werd geboren was er een van geweld en ontdekkingsreizen. In 1453 viel Constantinopel in handen van de Ottomaanse Turken. Handelsroutes die ooit vriendelijk en gastvrij waren voor christelijke Europeanen, waren gevaarlijk en dodelijk geworden. De Europeanen wilden wanhopig hun handel met de Aziatische specerijen- en zijderoutes in stand houden. Ontdekkingsreizigers en zeelui begonnen nieuwe routes naar Azië te zoeken over land en zee. In 1470 stelde een astronoom aan de koning van Portugal voor dat kooplieden de lucratieve Aziatische handel gemakkelijk zouden kunnen bereiken door vanaf het Iberisch schiereiland naar het westen te varen.
Zeelieden, ontdekkingsreizigers, kooplieden en vorsten gingen op zoek naar nieuwe handelsroutes. Nieuwe technologieën op het gebied van de zeevaart en scheepsbouwtechnieken boden de nodige hulpmiddelen om dergelijke routes te zoeken. Het tijdperk van de ontdekking was in volle gang. In 1488 bereikte Bartolomeu Dias Kaap de Goede Hoop in het zuidelijke puntje van Afrika. Dit remde de exploratie over de Oceaanzee vanuit Europa. Columbus en zijn broer bleven vasthouden aan een plan om vanuit de Canarische Eilanden naar het westen te varen.
Christoffel en zijn jongere broer Bartholomeus stelden een plan op om naar het westen te varen. Door vanaf de Canarische Eilanden voor de westkust van Afrika uit te varen, berekende Columbus dat Japan naar schatting 3700 km ver weg lag. Als hij gelijk had, en hij geloofde van ganser harte dat hij gelijk had, zou er een nieuwe en snelle manier zijn voor kooplieden om de Aziatische handelsmarkten te bereiken. Natuurlijk was de realiteit anders. Zeer weinig ontdekkingsreizigers wisten dat er een landmassa lag tussen de Canarische Eilanden en Japan.
Om een dergelijke verkenning uit te voeren, hadden de gebroeders Columbus financiële steun nodig. Twee keer legden zij hun idee voor aan de koning van Portugal, die zijn steun aan het schijnbaar bizarre voorstel weigerde. Bartholomeus Columbus ging naar Engeland in een poging een audiëntie te verkrijgen bij de toenmalige koning Hendrik VII, maar dit werd hem geweigerd. Uiteindelijk slaagden de broers erin een audiëntie te verkrijgen bij koningin Isabella I van Spanje.