Depatuxizumab Mafodotin, ook wel bekend als ABT-414 is een onderzoekend anti-EGFR (epidermale groeifactor receptor) monoklonaal (mAb) antilichaam drug conjugaat of ADC. Als ADC is Depatuxizumab Mafodotin (ABT-414) ontworpen om stabiel te zijn in de bloedbaan en de krachtige cytotoxische stof pas vrij te geven wanneer deze zich in de kankercellen bevindt.
Onderzoekers bij Abbvie ontwikkelen het medicijn met componenten in licentie van Life Science Pharmaceuticals, en Seattle Genetics.
AbbVie evalueert het voor de behandeling van volwassen patiënten met EGFR-versterkt glioblastoma, een agressieve kwaadaardige primaire hersentumor. In 2014 verleenden de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en het Europees Geneesmiddelenbureau de Orphan Drug Designation voor de behandeling van respectievelijk glioblastoom en glioom bij volwassenen. In 2016 verleende de FDA de Rare Disease Designation aan Depatuxizumab Mafodotin (ABT-414) voor de behandeling van pediatrische patiënten met EGFR-geamplificeerde Diffuse Intrinsic Pontine Glioma’s (DIPG). ABT-414 is een onderzoeksverbinding
Werkingsmechanisme
ABT-414 pakt kankercellen aan door het anti-microtubule middel monomethyl auristatine F (MMAF) te koppelen aan een antilichaam gericht tegen de epidermale groeifactor receptor (EGFR) of mutant EGFRvIII.
Deze combinatie in één geneesmiddel wordt een antilichaam-geneesmiddelconjugaat of ADC genoemd.
Als antilichaam-geneesmiddelconjugaat is Depatuxizumab Mafodotin (ABT-414) ontworpen om stabiel te zijn in de bloedbaan en het krachtige chemotherapeutische middel alleen binnen de beoogde kankercellen vrij te geven. Er worden studies uitgevoerd om te bepalen of deze benadering de toxische bijwerkingen van traditionele chemotherapie kan verminderen en tegelijkertijd de antitumoractiviteit kan verhogen.
Klinische studie
Depatuxizumab Mafodotin (ABT-414) wordt momenteel onderzocht in fase I/II-onderzoek voor de behandeling van glioblastoma multiforme (GBM), de meest voorkomende en meest agressieve kwaadaardige primaire hersentumor. ABT-414 bevindt zich ook in klinische proeven voor de behandeling van patiënten met plaveiselceltumoren, waaronder niet-kleincellige longkanker. Het proefgeneesmiddel is een onderzoeksverbinding en de werkzaamheid en veiligheid ervan zijn niet vastgesteld door de FDA of een andere gezondheidsautoriteit.
In een retrospectieve, observationele klinische studie, ontworpen om de hoornvliestrotoxiciteit of CT bij glioblastoma-patiënten te beoordelen, stelden onderzoekers vast dat Depatuxizumab Mafodotin (ABT-414) zeer veelbelovende voorlopige resultaten liet zien.
Alle deelnemende patiënten ontwikkelden echter hoornvliestrotoxiciteit, wat resulteerde in slopende oculaire symptomen. De waargenomen symptomen omvatten oogpijn, fotofobie, rode ogen en verminderd gezichtsvermogen en varieerden in ernst tussen de patiënten.
Van de 12 deelnemende patiënten moesten er 4 de behandeling staken, terwijl anderen een verlaging van de dosering van Depatuxizumab Mafodotin (ABT-414) nodig hadden. Bij deze patiënten bestond de corneatoxiciteit uit intra-epitheliale corneale cysten, filamenteuze keratitis, corneaschaafwonden, whorl keratopathie, stromale troebelingen en punctate epitheliale erosies, die allemaal leken op een gevorderde limbal stamcel disfunctie. Deze patiënten werden behandeld met topische dexamethason als onderdeel van de Depatuxizumab Mafodotin (ABT-414) Trial, maar de onderzoekers merkten op dat prednisolonacetaat 1% effectiever was in het stabiliseren en omkeren van de corneale toxiciteiten.
Verder onderzoek naar de relatie tussen EGFR in de cornea en het werkingsmechanisme van Depatuxizumab Mafodotin (ABT-414) en een protocol voor de behandeling of preventie van de corneale toxiciteit zijn nodig voor deze en andere verwante antilichaam-drug conjugaatbehandelingen voor GBM.