Bij een onderzoek in 2003 door het Instituut voor Biomedisch en Farmaceutisch Onderzoek in Neurenberg bleek dat meer dan 90% van de eurobankbiljetten sporen van cocaïne vertoonde. In 2009 rapporteerde de universiteit van Massachusetts soortgelijke bevindingen voor Amerikaanse bankbiljetten. In beide gevallen werd het gebruik van opgerolde bankbiljetten om lijnen cocaïne te ‘snuiven’ als hoofdoorzaak voor deze verontreiniging aangewezen, hoewel in beide studies werd erkend dat de overdracht tussen biljetten in geldautomaten of biljettelmachines de omvang van dit ‘recreatieve’ gebruik van geld had overdreven.
Hoewel deze variant van toediening via de neus in geen enkele gevestigde farmacopeia voorkomt, herinneren deze studies eraan dat de neus wordt erkend als een zeer geschikt toedieningskanaal voor al dan niet formeel voorgeschreven geneesmiddelen. De inheemse volkeren van Noord- en Zuid-Amerika gebruikten al eeuwen geleden neusspray voor tabakssnuiftabak en een reeks psychotrope kruidenmengsels. Indiase en Perzische verslagen laten zien dat artsen en apothekers al in de middeleeuwen op grote schaal gebruik maakten van de neus voor de behandeling van een reeks aandoeningen.
In Europa en de VS is de belangstelling voor toediening via de neus vanaf de jaren tachtig sterk toegenomen; als gevolg daarvan heeft in de afgelopen drie decennia uitstekend onderzoek, in combinatie met zeer innovatieve ontwikkelingen op het gebied van formuleringen en hulpmiddelen, aanzienlijke mogelijkheden voor toediening via de neus aan het licht gebracht, waardoor tegen de eeuwwisseling een aanzienlijke marktgroei is gegenereerd. Afhankelijk van het onderzoek dat u leest, wordt de wereldwijde markt voor toediening van geneesmiddelen via de neus nu geraamd op ongeveer 8,5 miljard dollar. De marktgroei voor nasale producten bedroeg rond de eeuwwisseling ongeveer 20% per jaar, maar momenteel ligt dit cijfer dichter bij 6%. Nasale toediening is nog steeds veelbelovend, maar we moeten ons er ook van bewust blijven dat nasale toediening niet zonder uitdagingen is.
Waarom, wat, waar en hoe?
Aan het begin van de jaren negentig herinner ik me dat een senior figuur van een grote farmaco nasale toediening ronduit afdeed als “iets voor een loopneus en weinig anders”. Aangezien het Team in die tijd bezig was met de ontwikkeling van een succesvol nasaal apparaat voor een systemische therapie op basis van hormonen, en eerder had gewerkt aan een aantal andere innovatieve nasaal toegediende therapieën, was ik enigszins verontwaardigd. Maar voor iedereen die buiten die domeinen opereert waarin de neus een veelbelovende toedieningsroute is, was de geuite mening misschien begrijpelijk. Vandaag de dag is men zich meer bewust van de toediening van geneesmiddelen via hulpmiddelen in het algemeen, en van de toediening via de neus in het bijzonder. Waar ligt nu het zwaartepunt van de mogelijkheden van toediening via de neus en waarom zou het beter zijn dan andere, wellicht beter begrepen toedieningswegen?
– Laten we beginnen met waarom
De neus heeft een groot gebied met sterk gevasculariseerd, toegankelijk slijmvlies. De toediening is niet-invasief en vermijdt first-pass levermetabolisme, met een uitstekende biologische beschikbaarheid en een snel begin van de werking in veel gevallen. De erkenning van deze eigenschappen was een belangrijke factor in de snelle groei van nasaal toegediende geneesmiddelen, vooral in systemische toepassingen, in de jaren ’80 en ’90.
– Welke aandoeningen en therapieën zijn geschikt voor de nasale route?
Nare neuzen zijn nog steeds een plaag en het is geen grote verrassing dat OTC decongestiva en receptplichtige allergietherapieën nog steeds 70 – 80% van de nasale markt in waarde vertegenwoordigen. In dit segment gaat het vooral om grote volumes laaggeprijsde producten. De rest van de markt bestaat bijna volledig uit een reeks systemische therapieën op recept, met lagere verkoopvolumes maar aanzienlijk hoger geprijsde producten. De behandelde geneesmiddelen en aandoeningen omvatten het volgende:
- Vaccins: Het neusslijmvlies is een uitstekende plaats voor vaccinatie. FluMist®/Fluenz’ voor influenza is toegelaten in de EU en de VS en vaccins voor een aantal andere ziekten zijn in ontwikkeling, waaronder influenza H1N1, Norovirus en West-Nijlvirus.
- Hormonen: Er is grote belangstelling voor nasale toediening van een reeks hormonen, waaronder bijschildklierhormoon (PTH), voor de behandeling van osteoporose, en menselijk groeihormoon (HGH). Voor intranasale toediening van HGH worden resultaten geclaimd die vergelijkbaar zijn met die van injecties.
- CZS: Sumatriptan, ter verlichting van migraine, werd door Glaxo in 1997 voor het eerst als neusspray op de markt gebracht, waarmee een snelwerkend, naaldloos alternatief voor injectie werd geboden. AstraZeneca introduceerde een neussprayversie van hun Zolmitriptan-behandeling tegen migraine in 2002.
- Doorbraak bij kankerpijn: PecFent® werd in 2010 door Archimedes Pharma gelanceerd als een nasaal toegediende spray van Fentanyl, een krachtig opioïde pijnstillend middel, geformuleerd om te geleren in contact met het neusslijmvlies, van waaruit het snel wordt geabsorbeerd om verlichting te bieden.
- Rescue medicatie: Nasaal toegediende midazolam voor de behandeling van epileptische aanvallen is eenvoudig, snel, bevat geen naalden en heeft een zeer snelle werking. De resultaten zijn bemoedigend en goedkeuring in de EU wordt binnenkort verwacht. Bij alternatieve toedieningswegen (IV- of IM-injectie of rectaal) zijn naalden nodig, kan het onhandig zijn om te gebruiken, en heeft het een vertraagde werking.
- Overdosis heroïne: Een ander gebied voor reddingsbehandeling is dat van heroïneoverdosis. Naloxon, een opioïd-antagonist die de effecten van een overdosis opioïden terugdraait, is zeer doeltreffend gebleken in een nasaal toegediende vorm, met soortgelijke voordelen als bij de behandeling van epileptische aanvallen.
In het algemeen geldt dat lipofiele geneesmiddelen zich beter lenen voor nasale absorptie dan hydrofiele geneesmiddelen, hoewel er formuleringen zijn ontwikkeld om de slechte absorptie van de laatste te compenseren. Wat het molecuulgewicht betreft, wordt 1 kDa over het algemeen als een praktische grens beschouwd, maar ook hier zijn innovatieve formuleringen en versterkende middelen ontwikkeld om de toediening van grotere moleculen mogelijk te maken, zoals PTH, met een molecuulgewicht van 4,18 kDa.
– Waar?
Natuurlijk, we steken het medicijn in de neus – is dat het? Nou nee, niet echt. De neus is een complex orgaan. Het voorste deel (het zichtbare deel) is grotendeels bekleed met niet-gecilieerd, plaveiselepitheel en is niet de aangewezen plaats voor medicijntoediening. Voor de meeste systemische toepassingen vinden de absorptie hoofdzakelijk plaats in de turbinaten of concha, rolvormige structuren langs de zijkanten van de neusgangen, die bedekt zijn met gecilieerd slijmvlies. De olfactorische regio, in het “dak” van de neusholte, is van essentieel belang voor de toediening aan het CZS; zenuwvezels van de bulbus olfactorius (in de voorhoofdshersenen) lopen door een dun, geperforeerd deel van de schedel (de cribriformale plaat) om een hoge dichtheid van olfactorische receptorcellen in de neusholte te presenteren. Deze vormen een verbinding tussen neus en hersenen, waarbij de bloed-hersenbarrière wordt omzeild.
– Tenslotte, hoe
Gebruikerstechniek en apparaatontwerp voor een maximale bruikbaarheid zijn één aspect van dit onderwerp, terwijl de juiste formulering het andere aspect is. Het is altijd het beste om in een vroeg stadium van de ontwikkeling van een combinatieproduct tegelijkertijd de formulering en het ontwerp van het hulpmiddel te bestuderen, maar dit geldt in het bijzonder in het geval van nasale toediening. Het gamma beschikbare middelen en formuleringen is uitgebreid, dus volgen hier enkele opmerkingen van hoog niveau, hoofdzakelijk met betrekking tot neussprays (het meest gebruikte formaat in vergelijking met druppels of gels):
Techniek van de gebruiker en ontwerp van het middel zijn niet gemakkelijk te scheiden:
De werking van de spray moet in principe onafhankelijk zijn van de gebruiker – werkingsmechanismen die “triggeren en afgeven” bij een bepaalde krachtdrempel zijn gunstig. De plaats in het neusgat is duidelijk belangrijk – ontwerpen die een juiste plaatsing in het neusgat aanmoedigen en de positie van het hulpmiddel tijdens de bediening behouden, helpen de consistentie. Innovatieve hulpmiddeltechnologieën zoals de Aerogen neusvernevelaar, het OptiNose bidirectioneel toedieningssysteem voor de neus of de Impel Neuropharma Precision Olfactory Delivery (POD) beweren dat ze beter gericht zijn op belangrijke gebieden in de neusholte. Een goede apparaattechnologie kan een groot verschil maken. We mogen echter niet vergeten dat het lezen van een goed voorbereide gebruiksaanwijzing (IFU) – en het opvolgen ervan – de resultaten echt kan verbeteren. Slechte gewoonten worden snel aangeleerd met OTC-producten, omdat velen van ons de bijsluiter gewoon weggooien. Eenvoudige ideeën kunnen effectief zijn; de ‘contralaterale’ techniek (linkerhand, rechterneusgat en vice-versa) leidt de spray weg van het septum en in de richting van de turbinaten.
Een vloeistofdosis van meer dan 100 μl per neusgat leidt over het algemeen tot verspilling (in de keel, of op de bovenlip). Zelfs bij 100 μl of minder, zuiveren de nasale trilharen snel en voortdurend slijm, zodat een langzaam geabsorbeerd geneesmiddel kan worden opgeruimd (en in de maag terechtkomen) voordat het wordt geabsorbeerd, wat leidt tot een slechte werkzaamheid. Formuleringen die de absorptie verbeteren of die de hechting aan het slijmvlies bevorderen om gecontroleerde absorptie mogelijk te maken (zoals PecFent®, zie hierboven) zijn doeltreffend gebleken. Formuleringen in poedervorm in plaats van in vloeibare vorm zijn een ander antwoord op de uitdaging van de “100 μl”, hoewel nog steeds rekening moet worden gehouden met mucociliaire klaring. Conserveervrije formuleringen komen steeds meer voor en zijn in vele opzichten beter voor de patiënt, maar producten met meerdere doses vereisen wel veranderingen in het ontwerp van het hulpmiddel om besmetting van de inhoud van het hulpmiddel te voorkomen, aangezien deze hulpmiddelen regelmatig in de neus worden ingebracht.
Het hulpmiddel is de interface tussen het geneesmiddel en de patiënt, dus het moet betrouwbaar en doeltreffend zijn, maar ook gemakkelijk om correct te gebruiken. Om therapeutisch doeltreffend te zijn, moet de formulering het mogelijk maken dat de werkzame stof door het doelweefsel wordt opgenomen. Als je dit allemaal goed doet, kun je uitstekende resultaten krijgen – een stapsgewijze aanpak kan minder bevredigend zijn.
Niets is echter ooit rechttoe rechtaan…
Zo is het ook met de toediening van geneesmiddelen via de neus. Er hebben zich enkele problemen voorgedaan, waaronder:
Schade aan het neustussenschot, vooral bij veelvuldig gebruik van OTC decongestiva. Ongetwijfeld kan er schade ontstaan, variërend van korstvorming en pijn tot (zeer zeldzame) perforatie. In de bijsluiters staat echter meestal dat deze producten niet langer dan drie tot vijf dagen mogen worden gebruikt, terwijl de meeste gevallen van beschadiging van het tussenschot pas na langdurig gebruik optreden. Afgezien van problemen met septumschade betekent “rebound congestie” – waarbij het decongestivum bij overmatig gebruik ineffectief wordt – dat het negeren van de bijsluiter zinloos is en potentieel schadelijk.
Een verhoogd risico op kanker is in verband gebracht met het langdurig gebruik van nasale calcitonine bij de behandeling van osteoporose. Als gevolg daarvan werden calcitonine neussprays in augustus 2012 van de Europese markt gehaald, in de VS vanaf maart 2013 en in Canada vanaf oktober 2013. Dat gezegd hebbende, is het de moeite waard toe te voegen dat geïnjecteerde calcitonine nu ook waarschuwingen bevat met betrekking tot langdurig gebruik en een verhoogd risico op kanker.
In oktober 2000 werd een nieuw gelicentieerd nasaal geïnactiveerd griepvaccin gebruikt in Zwitserland, maar er werden 46 gevallen van Bell’s Palsy gemeld onder de behandelden. Nader onderzoek wees uit dat dit in verband kon worden gebracht met de gebruikte hulpstof, maar het vaccin werd teruggetrokken. Desondanks wordt neusvaccinatie nog steeds algemeen aanvaard door de regelgevende instanties.
Zoals bij elk ander geneesmiddel of combinatieproduct kunnen er complicaties en problemen optreden. Dus hoewel alles in het werk wordt gesteld om problemen op te sporen voordat het product wordt vrijgegeven, zijn er af en toe bijwerkingen, die soms leiden tot het uit de handel nemen van het product.
Wat nu?
Nasale toediening is geen universeel wondermiddel, maar dat is ook geen van de andere toedieningswegen. Nasale toediening kan echter sommige dingen heel goed, en heeft een aantal voordelen, waaronder het wegvallen van scherpe voorwerpen, relatief gebruiksgemak, en aanvaardbaarheid voor de patiënt. Nasale toediening is reeds gebruikt om verschillende bestaande geneesmiddelen een nieuwe bestemming te geven en we kunnen in de toekomst waarschijnlijk meer “life cycle management”-toepassingen van nasale toediening verwachten. Maar als we verder naar de horizon kijken, wat dan?
Delivery van biologische geneesmiddelen voor de behandeling van CNS-aandoeningen zoals Parkinson, Alzheimer en beroerte is al vele jaren een missie. Zowel OptiNose als Impel beweren een verbeterde toegang tot het olfactorische gebied en in april 2013 publiceerde Impel Neuropharma resultaten waaruit bleek dat hun POD-apparaat in staat was een radioactief gelabeld tripeptide in de diepe neusholte te deponeren met daaropvolgende snelle en significante levering aan het CZS.
Er is ook belangstelling voor de mogelijkheid om celtherapieën af te leveren om neurodegeneratieve aandoeningen, zoals de ziekte van Parkinson, te genezen. Een zeer interessante studie, geleid door het academisch ziekenhuis van Tübingen in 2011, wees uit dat Meschenchymale stamcellen, toegediend aan de hersenen van ratten via het nasale olfactorische gebied, resulteerden in een aanzienlijk herstel van neurodegeneratieve schade en van de motorische functie.
Dit zijn slechts een paar voorbeelden en het is te vroeg om te suggereren dat een neusspray op korte termijn de effecten van een beroerte of een vergelijkbare menselijke aandoening kan terugdraaien. Maar de vooruitgang die de laatste 30 jaar is geboekt, verdient erkenning. En op gebieden zoals pijnbestrijding, noodtherapieën, hormoonafgifte en vaccinatie heeft nasale toediening nog veel te bieden – op voorwaarde dat we ons blijven concentreren op het geneesmiddel, de formulering, het toedieningshulpmiddel en de patiënt.
Aankenningen
Statistieken voor toediening via de neus worden vaak gebundeld met die voor toediening via inhalatie, ondanks het feit dat de enige gemeenschappelijke factor in het algemeen de associatie met de ademhalingswegen is. Als gevolg daarvan is het moeilijk om specifieke cijfers voor de markt voor nasale geneesmiddelen te extraheren. Het team dankt daarom Dr. René Bommer voor zijn toestemming om gebruik te maken van gegevens over de markt voor nasale geneesmiddelen die werden onderzocht en gepubliceerd door pharmAccel Consulting, en ook voor zijn nuttige advies en nuttige opmerkingen over het landschap van de nasale toediening van geneesmiddelen.