Abstract
Aripiprazol wordt gerapporteerd als een antipsychoticum met een goed klinisch veiligheidsprofiel. Recente gegevens suggereren echter dat het risico van tardieve dyskinesie hoger zou kunnen zijn dan aanvankelijk gedacht. Wij rapporteren het geval van aripiprazol-geïnduceerde tardieve dyskinesie met een dramatische evolutie bij een patiënt met verschillende risicofactoren, waaronder oudere leeftijd en blootstelling aan antipsychotica over een periode langer dan zes maanden. Dit geval en de dramatische evolutie ervan, geassocieerd met andere recent gepubliceerde gevallen, suggereren een heroverweging van het reële risico van tardieve dyskinesie geassocieerd met aripiprazol, in het bijzonder bij ouderen.
1. Inleiding
Tweede-generatie antipsychotica (SGA’s) verschillen van klassieke neuroleptica door (i) receptorantagonisme en (ii) zwakkere koppelingscapaciteiten en snellere dissociatie van D2-receptoren . De specifieke farmacologie van aripiprazol ( receptorantagonisme en partieel agonisme met inbegrip van en receptoren) kan zijn classificatie rechtvaardigen als een derde-generatie antipsychoticum dat werkt als een “dopaminerge stabilisator” (dopamine-agonist of -antagonist in respectievelijk hypodopaminerge of hyperdopaminerge toestanden) . Vanwege hun farmacologische eigenschappen worden SGA’s, en meer in het bijzonder aripiprazol, geassocieerd met een lager theoretisch risico op tardieve dyskinesie in vergelijking met klassieke neuroleptica. Verschillende publicaties hebben zelfs klinische gevallen gepresenteerd met een verbetering van dyskinesie of dystonie na overschakeling op aripiprazol . Echter, gegevens gepubliceerd sinds de commercialisering van aripiprazol suggereren dat het risico van tardieve dyskinesie hoger zou kunnen zijn dan aanvankelijk werd gedacht. Wij rapporteren hieronder een geval van aripiprazol-geïnduceerde tardieve dyskinesie met een dramatische evolutie na 3 jaar na onderbreking van de behandeling.
2. Casusbeschrijving
In 2011 consulteerde de heer X, 74 jaar oud, zonder psychiatrische voorgeschiedenis, een psychiater in een privé-praktijk voor een depressieve episode met abulia, anhedonia, apathie en droefheid. Er was geen significante psychiatrische familieanamnese. Lichamelijke symptomen waren een paar maanden eerder verschenen toen hij klaagde zich zwak te voelen als gevolg van chronische anemie secundair aan een essentiële trombocytose (JAK2 mutatie positief) die een zeer stabiele evolutie vertoonde tot het einde van zijn leven onder hydroxycarbamide. De psychiatrische diagnose die tegen die tijd werd gesteld was een ernstig depressief syndroom geassocieerd met grote angsten. In de herfst van 2011 kreeg de patiënt een combinatie van escitalopram 10 mg/d en aripiprazol 5 mg/d. Dit voorschrift leek echter ongepast omdat er geen delirante of melancholische symptomen waren, en er geen behoefte was aan onmiddellijke antidepressieve potentiëring.
Medio 2012, negen maanden na de introductie, werd aripiprazol door zijn nieuwe psychiater gestaakt vanwege de hierboven genoemde redenen, de leeftijd van de patiënt, en vroegtijdige abnormale bewegingen met linguale-faciale-buccale dyskinesie en choreische bewegingen (onderste lidmaat). Depressieve symptomatologie werd gedeeltelijk verbeterd met escitalopram monotherapie 20 mg/d en leidde tot het verdwijnen van suïcidale gedachten, maar abulia en anhedonia bleven. MRI-gegevens toonden geen laesie van de basale ganglia en hersenstam in het bijzonder. In maart 2013, ondanks het staken van aripiprazol, bleven de abnormale bewegingen aanwezig en leidde tot de introductie van tetrabenazine 37,5 mg/d, later geassocieerd met clonazepam 0,6 mg/d en baclofen 10 mg/d. Deze combinatie was echter slechts in beperkte mate doeltreffend. Deze neurologische raadpleging bevestigde echter de iatrogene oorsprong van de dyskinesie. Een behandeling met clozapine wordt uiteindelijk door de patiënte geweigerd. In februari 2014 was een inspanningsdyspneu met een diafragmatisch spasme verschenen, acht maanden later gevolgd door een permanente stridor ten gevolge van een laryngospasme.
Er werd geen verdere behandeling ingesteld. Naast de neurologische status verslechterde ook de psychiatrische toestand met verergering van depressieve en angstsymptomen, evenals suïcidale gedachten. Tetrabenazine, clonazepam en baclofen werden in november 2014 gestopt vanwege hun gebrek aan werkzaamheid en de verslechtering van de psychiatrische symptomen. Angst en suïcidale gedachten verbeterden tijdens een ziekenhuisopname toen escitalopram werd overgeschakeld op mianserin 30 mg/d. MRI-gegevens uit 2014 toonden nog steeds geen organische etiologie aan voor deze symptomen.
De neurologische toestand van de patiënt werd steeds erger met (i) orofaciale dyskinesie – waarbij de gezichtsspieren van de nek en de diafragmatische spieren werden aangetast – en (ii) een buikdansersdyskinesie. Neurologische verslechtering leidde snel tot een verergering van dyspneu (stadium IV van NYHA in november 2014) in een context van restrictief ademhalingsfalen. Begin 2015 hadden zich verschillende hospitalisatiegevallen voorgedaan in neurologie- en pulmonologie-klinieken wegens verergering van abnormale bewegingen en respiratoir falen. Tijdens deze hospitalisatiegevallen werd het laryngospasme verbeterd door injecties met botulinum toxine, maar het gunstige effect vervaagt zeer snel. In maart 2015 werd uiteindelijk tetrabenazine 25 mg/d geherintroduceerd (met clonazepam 0,6 mg/d in juni 2015) voor dyskinesie tot weinig werkzaamheid. De mentale status van de patiënt bleef stabiel tot zijn overlijden met mianserin. De heer X meldde op dat moment episoden van lage stemming en angst gelijktijdig met dyspneu-exacerbaties. De patiënt overleed in juli 2015 aan een hartaanval na een exacerbatie van dyspneu die enkele dagen duurde en maligne hyperthermie te midden van een hittegolf.
3. Discussie
Aripiprazol wordt gerapporteerd als een antipsychoticum met een goed klinisch veiligheidsprofiel. Voorzichtigheid is echter geboden en onze patiënt had verschillende risicofactoren voor tardieve dyskinesie, waaronder een hoge leeftijd, een diagnose van stemmingsstoornis, en blootstelling aan antipsychotica over een periode langer dan zes maanden . In het algemeen stellen nieuwe gegevens het feit ter discussie dat tardieve dyskinesie minder vaak voorkomt bij de APA in vergelijking met conventionele neuroleptica. Meer in het bijzonder suggereert één studie een rangschikking van de incidentie van tardieve dyskinesie geassocieerd met APA waarin aripiprazol een middenpositie inneemt: clozapine<quetiapine<aripiprazol<olanzapine=ziprasidone <risperidone .
Aripiprazol wordt geassocieerd met een beter motorisch tolerantieprofiel als gevolg van zijn specifieke dopaminerge werking. Theoretische farmacologische gegevens beschreven dat de blokkade van meer dan 80% van de D2-receptoren leidde tot een afname van positieve psychotische symptomen, maar ook tot een verhoogd risico van motorische bijwerkingen. Dit zou een verklaring kunnen zijn voor de geringere motorische bijwerkingen bij lage doses aripiprazol. Mamo e.a. rapporteerden dat 10 mg aripiprazol resulteerde in meer dan 80% bezetting van D2 striatale receptoren (extrapyramidale bijwerkingen werden alleen waargenomen bij deelnemers met bezettingen van meer dan 90%), terwijl recentere studies hebben aangetoond dat (i) 5 mg aripiprazol 55% bezetting van D2 striatale receptoren induceerde en (ii) 6 mg aripiprazol 74% bezetting van striatale en 51% van frontale D2 receptoren induceerde. Bovendien is het belangrijk op te merken dat therapeutische lage doses van aripiprazol (d.w.z. 2 en 5 mg) geassocieerd zijn met meer extrastriatale dan striatale bezetting. Aripiprazol-geïnduceerde tardieve dyskinesie is naar verluidt zeldzaam in de literatuur. Voor zover wij weten, rapporteerden alleen Peña et al. een klinisch geval van tardieve dyskinesie bij lage doseringen (5 mg/d). Net als ons geval was hun geval een vrouw van middelbare leeftijd, van 60 jaar, die orale stereotypische en snelle dystonische bewegingen vertoonde na 4 maanden met aripiprazol. Deze gegevens komen gedeeltelijk overeen met onze klinische casus omdat beide gevallen risicofactoren delen, namelijk hoge leeftijd en chronisch gebruik van aripiprazol. Volgens preklinische gegevens zijn er potentiële mechanismen naast de klassieke D2 receptor bezetting die antipsychotica-geïnduceerde motorische disfuncties zouden kunnen verklaren. Bijvoorbeeld, Homer proteïne is betrokken bij talrijke neurotransmitter regulaties gerelateerd aan dopaminerge, glutamaterge, en GABA-erge systemen en de transgene muizen die het directe vroege gen Homer1a overexpresseren in het striatum vertoonden verslechtering van de motoriek. Het is bekend dat Homer1a differentieel geïnduceerd wordt door antipsychotica en de genexpressie blijkt te worden geïnduceerd (i) in de putamen van de rat bij lage acute doses van aripiprazol en in de cortex alleen bij acute hoge doses en (ii) in de cortex van de rat en het laterale striatum bij chronische behandeling. Deze laatste toestand kan worden gerelateerd aan de Homer1a striatale inductie waargenomen met haloperidol . Het is dus mogelijk dat antipsychoticum-geïnduceerde Homer familie genen regulatie een rol heeft gespeeld in striatale disfunctie en, op zijn beurt, in dyskinesie na chronische toediening van aripiprazol.
Onze zaak en de dramatische evolutie ervan, geassocieerd met andere recent gepubliceerde gevallen (zie, e.g., ), zetten aan tot heroverweging van het werkelijke risico van tardieve dyskinesie geassocieerd met aripiprazol. Tenslotte is het gebruik van aripiprazol voor verbetering van tardieve dyskinesie wellicht geen bijzonder veilige zorgstrategie gezien de specifieke risico’s van het molecuul en de afwezigheid, tot nu toe, van prospectieve langetermijnstudies.
Belangenverstrengeling
De auteurs melden geen belangenverstrengeling.