Enzymvervangingstherapie: werkzaamheid en beperkingen

Enzymvervangingstherapie (ERT), gebaseerd op de periodieke intraveneuze toediening van specifieke enzymen die met recombinant-DNA-technologie zijn geproduceerd, is momenteel de meest geschikte beschikbare therapie voor verscheidene lysosomale opslagstoornissen.

De recombinante enzymen worden geproduceerd in continue menselijke (fibroblasten) of dierlijke cellijnen (Chinese hamster ovarium (CHO) cellen) en plantencellen en zijn een gezuiverde vorm van de lysosomale enzymen. De resulterende glycoproteïnen bevatten mannose-6-fosfaat (M6P)-residuen op de oligosaccharideketens. Dit maakt specifieke binding van het enzym aan M6P-receptoren op het celoppervlak mogelijk, waardoor de enzymen de cel kunnen binnendringen en naar de lysosomen kunnen worden geleid, waar zij vervolgens de opgehoopte substraten kunnen kataboliseren (Fig. 1).

De eerste effectieve behandeling met ERT werd uitgevoerd bij patiënten met de ziekte van Gaucher en in de afgelopen 15 jaar is ERT beschikbaar gekomen voor andere lysosomale opslagstoornissen, waaronder sommige typen mucopolysaccharidosen (MPS).

MPS I (Hurler, Hurler-Scheie, Scheie syndroom) was het eerste MPS type dat met ERT werd behandeld (beschikbaar sinds 2003); daarna kwam de behandeling beschikbaar voor MPS VI (Maroteaux-Lamy syndroom; 2005), MPS II (Hunter syndroom; 2006), en MPS IVA (Morquio A syndroom; 2014) (tabel 1). Onlangs is het recombinante enzym β-glucuronidase getest voor patiënten met MPS VII (Sly-syndroom) en tot op heden is de behandeling beschikbaar voor commercieel gebruik in de Verenigde Staten, waar het op 15 november 2017 is goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm585308.htm geraadpleegd op 27 juni 2018) en wordt beoordeeld door het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) (EMA/CHMP/181307/2018 Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) Ontwerp-agenda voor de vergadering van 23-26 april 2018).

Resultaten van klinische proeven en de real-world setting bevestigen de werkzaamheid en veiligheid van ERT bij de behandeling van deze multisysteem, progressieve aandoeningen . Het grootste deel van de toegediende recombinante enzymen voor MPS wordt afgegeven aan de viscerale organen, zoals de lever, nieren en milt. De toegediende enzymen hebben een korte halfwaardetijd in de circulatie door de snelle binding aan M6P-receptoren en opname in de viscerale organen. Het is bekend dat slechts een kleine fractie van het recombinante enzym het beenderkraakbeen en het oog kan bereiken, hetgeen verklaart waarom de verbeteringen van deze organen/systemen zelfs na langdurige behandeling beperkt zijn. Bovendien kunnen recombinante enzymen de bloed-hersenbarrière (BBB) niet passeren, zodat ERT geen voordelen heeft voor het centrale zenuwstelsel (CZS).

Het ERT schema voor MPS vereist wekelijkse intraveneuze infusies van het recombinante enzym. ERT is een levenslange therapie, en elk infuus duurt 3 tot 4 uur, afhankelijk van het enzym en de dosis (tabel 1). Er bestaat een kans op ernstige infusiereacties; levensbedreigende anafylaxie is zelden voorgekomen bij patiënten die ERT kregen. De meeste infusies worden vanwege dit risico in het ziekenhuis gegeven, maar thuisinfusies blijken voor sommige patiënten haalbaar en veilig te zijn en daarom is thuisbehandeling nu beschikbaar voor geselecteerde patiënten met MPS I en MPS II . De haalbaarheid van thuistherapie voor elke MPS patiënt moet gebaseerd zijn op een risico/baten evaluatie door de behandelend arts, de patiënt, en de verzorger van de patiënt.

Een uitgebreide zoekactie naar tijdschriftartikelen met betrekking tot veiligheid en effectiviteit van ERT bij MPS I, MPS II, MPS IV, en MPS VI van 2003 tot juli 2017 werd uitgevoerd op PubMed. De onderwerpstitels waren Mucopolysaccharidosis I, Mucopolysaccharidosis II, Mucopolysaccharidosis IV, en Mucopolysaccharidosis VI, MPS I, MPS II, MPS IV, MPS VI, enzyme replacement therapy, ERT, laronidase en Aldurazyme, idursulfase en Elaprase, elosulfase en Vimizim, galsulfase en Naglazyme. Zij werden alleen en in combinatie gebruikt. Alle resultaten van de klinische trials worden gerapporteerd en becommentarieerd, terwijl alleen de meest relevante en/of interessante (naar ons oordeel) klinische studies in deze review zijn meegenomen.

Doelstellingen van ERT

De verschillende typen MPS vertonen verschillen en overeenkomsten in hun klinisch beeld (zie Galimberti et al. en Rigoldi et al. in dit supplement) maar we kunnen in het algemeen zeggen dat de ideale doelen van ERT voor allemaal hetzelfde zijn: het verminderen van glycosaminoglycan (GAG) accumulatie en organomegalie, het verbeteren van de groei (door verbetering van de botstructuur) en het verminderen van botafwijkingen, het verbeteren van het bewegingsbereik (ROM) van gewrichten, en het verbeteren van de ademhalingsfunctie, hartfunctie, gehoor, gezichtsscherpte, en kwaliteit van leven (QoL). Het grootste nadeel van ERT moleculen is hun onvermogen om de BBB te passeren en CNS pathologie te genezen.

Wat zijn de belangrijkste effecten en beperkingen van ERT bij MPS?

GAG en organomegalie

Het bewijs dat ERT biochemisch effectief is wordt gegeven door de indrukwekkende snelle daling van de urine GAG concentratie (uGAG) gedurende de eerste 3-6 maanden van toediening gevolgd door een langzame continue daling gedurende de volgende jaren . Vanuit klinisch oogpunt wordt na enkele maanden behandeling een snelle vermindering van de lever- en miltvolumes waargenomen, die vervolgens gehandhaafd blijft ; dit effect was van meet af aan enigszins te verwachten, aangezien studies naar de weefseldistributie bij dieren een zeer hoge opname van het recombinante enzym in de lever en de milt hadden aangetoond. Vermindering van de omvang van de lever kan van belang zijn voor de uitkomst van patiënten omdat het direct kan helpen bij het verbeteren van de ademhalingsfunctie door het vergemakkelijken van de excursie van het middenrif.

Samenvattend is ERT zeer effectief in het verminderen van het GAG in de urine tot ongeveer normale waarden en het verbeteren van de omvang van lever en milt. Dit effect is duurzaam in de tijd.

Gewrichten

Een van de belangrijkste klachten van patiënten met MPS I, II, en VI is gewrichtsstijfheid die het gemakkelijk uitvoeren van normale activiteiten van het dagelijks leven (kammen, baden, aankleden, een hoed op het hoofd zetten) belemmert. MPS IVA patiënten hebben juist gewrichtslaxiteit en andere verschillende stoornissen zoals pectus carenatum, pols subluxatie, vroege presentatie van genu valgum, en frequente osteoarthritis bij volwassenen. Passieve gewrichts ROM verbeterde bij MPS I, II, en VI tijdens klinische studies en verbetering werd gehandhaafd op de lange termijn, hoewel nooit een normale extensie/abductie van gewrichten werd bereikt. Verbetering is vooral gerapporteerd voor de schouder, terwijl de veranderingen voor de andere gewrichten niet significant waren . De verbeteringen in ROM waren gedeeltelijk, maar maakten het mogelijk veel activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren volgens Sifuentes et al. en Lampe et al. Hoewel de meerderheid van de auteurs het erover eens is dat ERT een, zij het beperkt, effect heeft op gewrichtsstijfheid, melden andere papers geen effect van ERT op gewrichtsbeperkingen .

Samenvattend, het effect van ERT op gewrichtsbeweging is waarschijnlijk variabel van individu tot individu, gedeeltelijk zelfs na vele jaren ERT, is beperkt tot de schouder en heeft geen significant effect op de andere gewrichten. Bovendien kunnen de verschillende reacties op de therapie verklaard worden door verschillende gewrichtstoestanden bij het begin van de ERT.

Heart

Heart involvement is typisch voor MPS. GAG afzetting in de hartspier en hartkleppen is de eerste stap van een complexe pathway die begint met het vrijkomen van pro-inflammatoire cytokines en matrix metalloproteïnases waardoor de macrofagen worden geactiveerd die uiteindelijk de weefsels beschadigen. Terwijl klepaandoeningen, wanneer aanwezig bij het begin van ERT, niet omkeerbaar zijn en progressief verergeren, reageert myocardiale hypertrofie (of pseudohypertrofie) wel op ERT en verbetert de ejectiefractie (zie ook Boffi et al.in dit supplement).

Samengevat verbetert ERT de geometrie en contractie van de hartspier maar heeft geen duidelijk effect op de klepstructuur.

Oor, neus en keel, luchtpijp en longfunctie

Oor, neus en keel (KNO) stoornissen komen veel voor bij MPS en bestaan uit recidiverende otitis en rhinosinusitis, tonsil en adenoïd hypertrofie, slaap-gerelateerde ademhalingsstoornissen (orale ademhaling, snurken, obstructief slaap apneu syndroom), en zowel conductief als sensorineuraal gehoorverlies . Er worden weinig gegevens gerapporteerd over de effecten van ERT op KNO-aandoeningen en -symptomen; ERT vermindert het aantal infecties van de bovenste luchtwegen en verbetert slaapapneu op lange termijn, vooral bij patiënten met remmende antilichamen met een laag titergehalte. Tomanin e.a. toonden echter geen effect van ERT op slaapapneu bij MPS II. Daarnaast lijkt ERT niet erg effectief te zijn in het verminderen van tonsil en adenoïd hypertrofie of gehoorverlies.

Spirometrische testen die het geforceerde expiratoire volume in 1 s (FEV1) en de geforceerde vitale capaciteit (FVC) evalueren (gewoonlijk uitgedrukt als percentage voorspeld FVC, of FVC%) zijn gebruikt in klinische trials voor alle vier MPS, en laten verbeteringen zien van 3-5% in het eerste jaar van behandeling bij MPS I en MPS IVA . Voor MPS II en MPS VI gaf het FVC% geen significante verbetering te zien in dubbel-blind onderzoek. In de follow-up studies op lange termijn variëren de resultaten voor FEV1 en FVC% van stabilisatie tot 11 ± 17% verandering ten opzichte van de uitgangswaarde . Het lijkt er echter op dat de meeste patiënten waarschijnlijk een plateau bereiken na verbetering rond 1-2 jaar ERT en daarna stabiliseren of langzaam progressief afnemen . De reden hiervoor kan zijn dat ERT slechts effect heeft op één van de componenten die verantwoordelijk zijn voor de luchtweginsufficiëntie, die bij MPS multifactorieel is: GAG afzetting in de zachte weefsels veroorzaakt obstructieve bovenste luchtwegaandoeningen; tracheobronchiale vernauwing door stenose en malacie is verantwoordelijk voor obstructieve onderste luchtwegaandoeningen; en borstkas misvormingen en slechte beweeglijkheid van de ribben leiden tot restrictieve luchtweg tekenen en symptomen. ERT zal naar verwachting meer effect hebben op de weke delen en de obstructie van de bovenste luchtwegen dan op de andere twee factoren. Misvormingen van de borstkas kunnen niet worden teruggedraaid, en de structuur van het kraakbenige skelet van de luchtpijp en de bronchiën zal waarschijnlijk slechts marginaal worden gewijzigd door de momenteel beschikbare ERT’s . Twee recente artikelen behandelen in detail het probleem van vernauwing van de luchtpijp en de bronchiën bij MPS patiënten. Bij veel van deze patiënten wordt een ernstige tracheale collaps tijdens uitademing gezien en, hoe langer zij overleven, hoe frequenter de complicaties van bronchiale en tracheale stenose en malacie worden. Deze misvormingen liggen vaak aan de basis van de ernstige obstructieve respiratoire symptomen van volwassen MPS patiënten, voornamelijk MPS I, II, en VI, en een bevredigende behandeling moet nog gevonden worden.

Samenvattend, ERT verbetert gedeeltelijk de functionele capaciteit van de long met grote variabiliteit in verschillende individuen; waarschijnlijk is de verbetering beperkt tot de eerste jaren van de behandeling, waarbij een plateau bereikt wordt. ERT heeft geen effect op de anatomische structuur van de trachea en bronchi die smal zijn en de neiging hebben in te klappen tijdens uitademing.

Uithoudingsvermogen

Energie en uithoudingsvermogen zijn het meest beoordeeld bij MPS-behandelde patiënten met de 6-min wandeltest (6MWT). Andere testen van uithoudingsvermogen zijn de 12MWT, gebruikt in de klinische trials voor MPS VI, en de 3 minuten trapklimtest, gebruikt in de trials voor MPS VI en IV. De 6MWT is een submaximale inspanningstolerantietest die evaluaties omvat van de respons en functionele reserves van pulmonale, cardiovasculaire en musculoskeletale systemen. Een verbetering in de 6MWT werd gezien na korte termijn behandeling in klinische trials en in lange termijn studies voor alle vier MPS, hoewel op de zeer lange termijn een plateau lijkt te worden bereikt.

Zowel spirometrie als 6MWT kunnen echter alleen worden uitgevoerd bij patiënten die niet te jong of cognitief gestoord zijn; er zijn dus categorieën van patiënten bij wie deze parameters niet kunnen worden toegepast.

Samenvattend zijn duurtesten zeer geschikt voor het testen van verbeteringen die toe te schrijven zijn aan ERT in klinische trials omdat hun resultaten vroeg zichtbaar zijn, een paar maanden na het starten van de behandeling. Hun verbetering is duurzaam gedurende de daaropvolgende jaren. Echter, alleen patiënten zonder cognitieve stoornissen en die niet te jong zijn, zijn in staat deze testen te ondergaan.

Botten en groei

Bio-distributie van ERT in botten, gewrichts-, en groeikraakbeen is bescheiden, waarschijnlijk voornamelijk als gevolg van hun slechte vasculaire toevoer . Er is geen effect op skelet misvormingen aangetoond in klinische trials; men is het er algemeen over eens dat bot ziekte niet kan worden omgekeerd of zelfs gestabiliseerd door ERT.

Wat betreft groei, er zijn rapporten die verbetering van groei laten zien na ERT bij MPS I, MPS II, en MPS VI , maar dit effect is meestal beperkt tenzij de patiënt wordt behandeld vanaf de eerste weken of maanden van het leven. Dit is aangetoond in familiaire case reports van getroffen broers en zussen waarbij de eerder behandelde broers en zussen minder skelet misvormingen en een betere groei hadden dan de eerste broer of zus.

Deze familie gevallen laten zien dat ERT een effect kan hebben op de groei en botontwikkeling als er heel vroeg mee begonnen wordt. Een verbetering van de groei tijdens ERT is ook aangetoond bij Morquio A patiënten jonger dan 5 jaar die waren opgenomen in de open-label ERT MOR-007 trial .

Samenvattend is het effect van ERT op botten en kraakbeen beperkt, waarschijnlijk deels te wijten aan de schaarse penetratie. Een zeer vroege start met ERT lijkt echter de gezondheid en groei van de botten te verbeteren, zoals blijkt uit studies bij broers en zussen .

Ogen

Ogen zijn vaak betrokken bij het klinische beeld van MPS. Troebeling van het hoornvlies wordt vaker gerapporteerd bij MPS I, VI, en IVA, en zwelling van de oogschijf, optische atrofie, papiloedeem, en retinale pigmentdegeneratie bij allen. Er zijn weinig gegevens beschikbaar over de werkzaamheid van ERT. Stabilisatie en verbetering van de fotofobie en, in sommige gevallen, verbetering van de gezichtsscherpte en omkering van het papiloedeem zijn gerapporteerd. Het lijkt erop dat als er verbeteringen zijn, deze gedeeltelijk zijn en mogelijk variëren per individu.

Samenvattend kan worden gesteld dat sommige patiënten een verbetering hadden in fotofobie en gezichtsscherpte en andere oogproblemen na ERT, maar dit wordt niet waargenomen bij de meeste patiënten.

Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL)

Het aantonen van biochemische en klinische verbeteringen na ERT met alle hierboven beschreven beoordelingen maakt niet duidelijk of deze effecten ook werkelijk een verbetering in QoL betekenen voor patiënten en hun families. Is het relevant voor patiënten die een milde verbetering hebben in longfunctietesten of in gelopen meters op de 6MWT? Voor de patiënten is het waarschijnlijk relevanter en zinvoller dat zij zelfstandiger zijn in het uitvoeren van activiteiten van het dagelijks leven (ADL), minder pijn hebben en bevredigende relaties hebben met schoolgenoten of in de werkomgeving. Met het doel dit gebied te onderzoeken, hebben veel studies de beoordeling van ADL, HRQoL en pijn opgenomen in de parameters die geëvalueerd worden om de effectiviteit van ERT aan te tonen. Een recente review geeft een kritisch commentaar op alle gepubliceerde studies en de verschillende gebruikte testen . De meest gebruikte test was MPS-HAQ (CHAQ), een aanpassing van de Health Assessment Questionnaire (HAQ)/Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ) test gebruikt voor reumatoïde artritis . ADL en HRQoL werden verbeterd na langdurige ERT bij MPS I patiënten die klinisch werden onderzocht. De MPS-HAQ invaliditeitsindex verbeterde na langdurige ERT bij cognitief normale MPS II patiënten. MPS-HAQ/CHAQ en pijncontrole verbeterden ook bij MPS IVA en MPS VI patiënten. Echter, de overgrote meerderheid van de patiënten in deze studies had geen cognitieve achterstand. Verbetering van deze parameters bij patiënten met CNS betrokkenheid (d.w.z. de meest ernstige vormen van MPS I en II) is niet aangetoond.

Samenvattend, ERT is effectief in het verbeteren van ADL, HRQoL, en pijn bij die patiënten zonder cognitieve vertraging. We hebben onvoldoende gegevens over de ernstiger patiënten met MPS I en II.

CNS

In het algemeen wordt aangenomen dat alle intraveneuze ERTs die ontwikkeld zijn voor MPS en andere lysosomale stapelingsziekten het CZS niet in voldoende mate bereiken om achteruitgang van het CZS en neurocognitieve functies te voorkomen. Dit geldt in het bijzonder voor MPS I en MPS II, de MPS typen waarbij het CZS bij de meerderheid van de patiënten betrokken is. De rol van ERT bij ernstige fenotypes van MPS I en MPS II is onderwerp van discussie geweest. Voor MPS I is het belangrijkste punt “wanneer moet je geen HSCT aanbieden aan een MPS I Hurler patiënt waarbij de risico’s van HSCT worden afgewogen tegen de te verwachten resultaten?”

Op grond van de progressief verminderde schade en mortaliteit van HSCT in de afgelopen jaren, wordt het momenteel uitgevoerd zelfs na 2,5 jaar en bij MPS I Hurler-Scheie patiënten die een langzamere achteruitgang van cognitieve functies hebben . Voor MPS II wordt de optie van HSCT momenteel niet aanbevolen, hoewel een recent artikel betere resultaten laat zien in vergelijking met ERT bij een aanzienlijk aantal patiënten. De meeste ernstige MPS II patiënten krijgen dus vanaf de diagnose ERT. Over de behandeling wordt gewoonlijk samen met de familie beslist, rekening houdend met de voordelen voor de somatische organen en de nadelen in verband met mogelijke infusiereacties en verergering van gedragsstoornissen door de wekelijkse veni-punctie gevolgd door een 4 uur durende infuusbehandeling. Onze persoonlijke ervaring is dat slechts 2 van de 19 families weigerden ERT te starten bij hun kinderen met een ernstige vorm van MPS II. Dit komt overeen met de resultaten van een enquête gehouden onder MPS families, waar 77% van de ondervraagden voorstander was van het starten van ERT bij een patiënt met een ernstig fenotype, zelfs in de wetenschap dat de behandeling de intellectuele achteruitgang die met de ziekte gepaard gaat niet kan veranderen. Momenteel zijn de deskundigen van mening dat “het achterhouden van een therapie die de mogelijkheid biedt sommige van de somatische verschijnselen van de ziekte te verbeteren vanwege een eventuele cognitieve achteruitgang”, of zelfs “als de cognitieve achteruitgang manifest is”, “niet te rechtvaardigen is”. De respons op ERT zou na het begin van de behandeling periodiek worden geëvalueerd en, indien klinisch voordeel lijkt uit te blijven, zal het besluit tot terugtrekking met de familie worden besproken .

Samenvattend, ERTs ontwikkeld voor MPS en andere lysosomale opslagziekten bereiken het CZS niet in hoeveelheden die voldoende zijn om achteruitgang van het CZS en neurocognitieve functie te voorkomen.

Veiligheid en immunogeniciteit

Veiligheid

Gebaseerd op klinische trials, wordt ERT voor MPS als goed verdragen beschouwd en heeft een acceptabel veiligheidsprofiel. Bijwerkingen van de infusie (IAR), zoals huiduitslag, urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, rhinitis en anafylaxie, zijn gemeld bij ongeveer 50% van de MPS I patiënten die met laronidase zijn behandeld, bij ongeveer 30% van de MPS II patiënten die met idursulfase zijn behandeld, bij ongeveer 90% van de MPS IVA patiënten die met elosulfase zijn behandeld en bij ongeveer 50% van de MPS VI patiënten die met galsulfase zijn behandeld. De meeste IARs zijn gewoonlijk mild en/of succesvol behandeld door onderbreking of vertraging van de infusiesnelheid en/of door toediening van anti-histaminica, antipyretica en/of corticosteroïden. De meeste patiënten die een IAR ervaren, ontvangen en verdragen volgende infusies. Ernstige bijwerkingen zijn zelden gemeld, zoals anafylaxie die een spoedeisende tracheotomie noodzakelijk maakte vanwege een geassocieerde luchtwegobstructie bij een 16-jarige patiënt met MPS I Hurler-Scheie na 44 laronidase infusies. De reacties tijdens ERT kunnen zowel door IgE-gemedieerde als door niet-immunologische mechanismen worden veroorzaakt. In het geval van recidiverende IARs, met falen van pre-medicatie om overgevoeligheidsreacties te voorkomen, is desensibilisatie geïndiceerd. Effectieve desensibilisatie is gerapporteerd bij patiënten met MPS I, MPS II, en MPS VI.

Immunogeniciteit

De meeste ERTs die gebruikt worden voor de behandeling van lysosomale opslagstoornissen produceren een antistof-antilichaam (ADA) reactie die mogelijk de werkzaamheid vermindert of tot overgevoeligheidsreacties kan leiden. De enzymen worden opgenomen door antigeen-presenterende cellen die ze verwerken en presenteren aan helper-T-cellen die specifiek zijn voor het gegenereerde peptide. Signalen van helper-T-cellen activeren antigeenspecifieke B-cellen tot proliferatie en differentiatie in geheugen-B-cellen, en in antilichamen afscheidende plasmacellen. ADA’s kunnen de gewenste biologische effecten van het therapeutische enzym schaden door verschillende mechanismen, waaronder een veranderde enzymatische targeting, een verhoogde enzymatische turnover en/of remming van de katalytische site. Zij kunnen zich binden aan segmenten van het therapeutische enzym die niet geassocieerd zijn met bepaalde functionele activiteiten (niet-neutraliserende antilichamen) of zich binden aan de opnamedomeinen of katalytische domeinen (neutraliserende antilichamen). Het niveau en de aard van het resterende endogene enzym beïnvloedt de neiging van de patiënt om ADA’s te genereren. Meer dan 90% van de MPS I patiënten ontwikkelt antistoffen tegen laronidase gedurende de eerste maanden van de behandeling, ongeveer 50% van de MPS II patiënten produceert antistoffen tegen idursulfase, en bijna alle patiënten behandeld met elosulfase en galsulfase produceren ADA’s. Een duidelijke correlatie tussen ADA-titer en klinisch resultaat is aangetoond bij infantiel-onset Pompe ; minder is bekend over de rol van immunogeniciteit bij MPS, en de mogelijke interferentie van antilichamen met de werkzaamheid van ERT is nog onduidelijk. Een verband tussen blootstelling aan ADA’s en een farmacodynamische biomarker, uGAG, is aangetoond bij MPS I en MPS II. Enkele auteurs analyseerden de rol van remmende antilichamen op metabole biomarkers en slaapstoornissen bij met ERT behandelde MPS I patiënten. Zij toonden aan dat toenemende remming van enzymactiviteit door antilichamen significant correleerde met slechtere substraatreductie.

Een geval van allo-immuun membraneuze nefropathie is gerapporteerd bij een patiënt met MPS VI die behandeld werd met galsulfase. Het vinden van hoge circulerende ADA titers, die piekten bij het begin van het nefrotisch syndroom, wijst op een mechanisme van allo-immunisatie tegen het recombinante enzym.

Ongetwijfeld is het effect van ADA’s bij MPS moeilijker te evalueren dan bij de infantiele ziekte van Pompe, vanwege het traag progressieve verloop van MPS en het feit dat er tot nu toe geen consistente relatie tussen ADA titers en klinische uitkomst is gedocumenteerd. Een mogelijke rol van de tijd van opname van het geneesmiddel uit het plasma in de doelcellen via de M6P-receptor, en daardoor de gemiddelde plasma-halfwaardetijd van verschillende ERT, is onlangs verondersteld. Laronidase heeft een gemiddelde plasmahalfwaardetijd die varieert van 1,5 tot 3,6 uur, terwijl idursulfase, galsulfase en elosulfase een gemiddelde plasmahalfwaardetijd hebben van respectievelijk 44, 26 en 36 minuten. Deze snelle opname kan de blootstelling van het geneesmiddel aan antilichamen in het plasma beperken en zou de vorming van immuuncomplexen en hun downstream effecten kunnen verminderen.

Er zijn enkele pogingen gedaan tot immuuntolerantie-inductie bij MPS-patiënten die met ERT werden behandeld. Een open-label fase II studie werd ondernomen om de veiligheid en effectiviteit te bepalen van een profylactische immunosuppressieve behandeling (cyclosporine en azathioprine) bij niet-behandelde patiënten met ernstige MPS I veroorzaakt door twee nonsense mutaties. Helaas werd de studie voortijdig afgebroken vanwege veranderende zorgnormen voor deze patiëntenpopulatie met niet overtuigende resultaten. Een immuuntolerantie inductie regime, vergelijkbaar met dat gebruikt bij infantiele patiënten met de ziekte van Pompe, werd gebruikt bij een 4-jarige MPS II patiënt met aanhoudend hoge antilichaamtiters en beperkte klinische werkzaamheid van idursulfase behandeling. Gedurende 18 maanden resulteerde therapie met atumumab, bortezomib, methotrexaat, kortdurende dexamethason, en IVIG in een significante vermindering van de neutraliserende anti-idursulfase IgG titer en een matige vermindering van de uGAG niveaus vergeleken met de uitgangswaarde, terwijl bescheiden klinische verbeteringen werden waargenomen.

Realtime toegang tot ADA testen is niet altijd gemakkelijk in de klinische setting en de tijd om de testresultaten te verkrijgen kan de klinische bruikbaarheid verminderen. De lezer wordt er echter aan herinnerd dat ERT een levenslange therapie is voor een verwoestende ziekte en dat routinematige controle van ADA’s essentieel is en deel moet uitmaken van het routinematige beheer van elke patiënt die ERT ondergaat.

Verder prospectief en meer gedetailleerd onderzoek is nodig om de werkelijke invloed van de immuunrespons op ERT te begrijpen en daarmee de veiligheid en werkzaamheid op lange termijn. Verder zijn er meer studies nodig om het type en de risico/baten verhouding van immunosuppressieve therapie te evalueren.

Samenvattend kan gesteld worden dat ERT voor MPS goed verdragen wordt en een acceptabel veiligheidsprofiel heeft. De werkelijke invloed van de immuunrespons op de werkzaamheid op lange termijn moet echter nog worden opgehelderd.