VOORZORGSMAATREGELEN
Algemeen
Fluorouracil is een zeer toxisch geneesmiddel met een smalle veiligheidsmarge. Daarom moeten patiënten zorgvuldig onder toezicht worden gehouden, omdat het onwaarschijnlijk is dat therapeutische respons optreedt zonder enige tekenen van toxiciteit.Ernstige hematologische toxiciteit, gastro-intestinale bloedingen en zelfs overlijden kunnen het gevolg zijn van het gebruik van fluorouracil ondanks zorgvuldige selectie van patiënten en zorgvuldige aanpassing van de dosering. Hoewel ernstige toxiciteit waarschijnlijker is bij patiënten met een laag risico, kunnen soms fatale gevolgen optreden, zelfs bij patiënten in een relatief goede conditie.
De therapie moet onmiddellijk worden gestaakt wanneer een van de volgende tekenen van toxiciteit optreedt:
- Stomatitis of oesofagofaryngitis, bij het eerste zichtbare teken.
- Leukopenie (WBC lager dan 3500) of een snel dalend aantal witte bloedlichaampjes.
- Braken, hardnekkig.
- Diarree, frequente stoelgang of waterige ontlasting.
- Gastro-intestinale ulceratie en bloedingen.
- Trombocytopenie (bloedplaatjes onder de 100.000).
- Bloedingen op elke plaats.
De toediening van 5-fluorouracil is in verband gebracht met het optreden van het palmar-plantarerythrodysesthesie syndroom, ook bekend als hand-voet syndroom. Dit syndroom is gekarakteriseerd als een tintelend gevoel van handen en voeten dat zich in de loop van de volgende dagen kan ontwikkelen tot pijn bij het vasthouden van voorwerpen of bij het lopen. De handpalmen en voetzolen zijn symmetrisch gezwollen en hebben een roodachtige huid met gevoeligheid van de distale vingerkootjes, mogelijk gepaard gaand met afschilfering. Onderbreking van de therapie wordt gevolgd door een geleidelijke oplossing na 5 tot 7 dagen. Hoewel pyridoxine het palmair-plantair erythrodysesthesiesyndroom zou verbeteren, zijn de veiligheid en effectiviteit ervan niet vastgesteld.
Laboratoriumonderzoeken
Wit bloedbeeld met differentiaal worden aanbevolen voor elke dosis.
Carcinogenese, Mutagenese, Vruchtbaarheidsstoornissen
Carcinogenese
Langetermijnstudies bij dieren om het carcinogene potentieel van fluorouracil te beoordelen, zijn niet uitgevoerd. Er waren echter geen aanwijzingen voor carcinogeniteit bij kleine groepen ratten die fluorouracil oraal toegediend kregen in doses van 0,01, 0,3, 1 of 3 mg per rat, vijf dagen per week gedurende 52 weken, gevolgd door een observatieperiode van zes maanden. In andere studies werd 33 mg/kg fluorouracil eenmaal per week gedurende 52 weken intraveneus toegediend aan mannelijke ratten, gevolgd door observatie gedurende de rest van hun leven, zonder aanwijzingen voor carcinogeniteit. Vrouwelijke muizen kregen gedurende 16 weken eenmaal per week 1 mg fluorouracil intraveneus toegediend, zonder effect op de incidentie van longadenomen. Op basis van de beschikbare gegevens kan geen uitspraak worden gedaan over het carcinogene risico van fluorouracil voor de mens.
Mutagenese
Oncogene transformatie van fibroblasten van muizenembryo’s is in vitro door fluorouracil geïnduceerd, maar de relatie tussen oncogeniciteit en mutageniciteit is niet duidelijk. Fluorouracil is mutageen gebleken voor verschillende stammen van Salmonella typhimurium, waaronder TA 1535, TA 1537 en TA 1538, en voor Saccharomyces cerevisiae, hoewel er geen aanwijzingen voor mutageniteit zijn gevonden bij de Salmonellatyphimurium-stammen TA 92, TA 98 en TA 100. Bovendien werd een positief effect waargenomen bij de micronucleustest op beenmergcellen van de muis, en fluorouracil in zeer hoge concentraties veroorzaakte chromosomale breuken in hamsterfibroblasten in vitro.
Aantasting van de vruchtbaarheid
Fluorouracil is niet voldoende onderzocht bij dieren om een evaluatie van de effecten op de vruchtbaarheid en de algemene voortplantingsprestaties mogelijk te maken. Er is echter aangetoond dat doses van 125 of 250 mg/kg, intraperitoneaal toegediend, chromosoomafwijkingen en veranderingen in de chromosomale organisatie van spermatogonia bij ratten induceren. Ook de spermatogonale differentiatie werd door fluorouracil geremd, wat tot voorbijgaande onvruchtbaarheid leidde. In studies met een muizenstam die gevoelig is voor de inductie van afwijkingen aan de spermakop na blootstelling aan een reeks chemische mutagenen en carcinogenen, veroorzaakte fluorouracil echter geen afwijkingen bij orale doses tot 80 mg/kg/dag. Bij vrouwelijke ratten verminderde fluorouracil, toegediend intraperitoneaal in wekelijkse doses van 25 of 50 mg/kg gedurende drie weken tijdens de pre-ovulatoire fasen van de oogenese, het aantal vruchtbare paringen aanzienlijk, vertraagde de ontwikkeling van pre- en post-implantatie-embryo’s, verhoogde het aantal pre-implantatie-sterftegevallen en induceerde chromosoomafwijkingen bij deze embryo’s. In een beperkt onderzoek bij konijnen had een enkele dosis fluorouracil van 25 mg/kg of vijf dagelijkse doses van 5 mg/kg geen effect op de ovulatie, leek het de implantatie niet te beïnvloeden en had het slechts een beperkt effect op de vernietiging van de zygote. Van verbindingen zoals fluorouracil, die interfereren met de DNA-, RNA- en eiwitsynthese, kan worden verwacht dat ze nadelige effecten hebben op de gametogenese.
zwangerschap
zwangerschapscategorie D.
Zie WAARSCHUWINGEN.
Nonteratogene effecten
Fluorouracil is niet onderzocht bij dieren op zijn effecten op de peri- en postnatale ontwikkeling.Bij de rat is echter aangetoond dat fluorouracil de placenta passeert en in de foetale circulatie terechtkomt.Toediening van fluorouracil heeft geresulteerd in verhoogde resorpties en embryolethaliteit bij ratten. Bij apen leidde een maternale dosis van meer dan 40 mg/kg tot abortus van alle aan fluorouracil blootgestelde embryo’s. Van verbindingen die de DNA-, RNA- en eiwitsynthese remmen, kunnen nadelige effecten op de peri- en postnatale ontwikkeling worden verwacht.
Nursing Mothers
Het is niet bekend of fluorouracil wordt uitgescheiden in humane melk. Omdat fluorouracil de DNA-, RNA- en eiwitsynthese remt, mogen moeders niet zogen terwijl zij dit geneesmiddel krijgen.
Pediatrisch gebruik
De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen zijn niet vastgesteld.