Four-Factor Prothrombin Complex Concentrate for Urgent Reversal of Vitamin K Antagonists in Patients With Major Bleeding

PCC bevat de vitamine K-afhankelijke stollingseiwitten in een gelyofiliseerde vorm en kan bij kamertemperatuur gedurende enkele jaren worden bewaard. Ontdooien of vergelijken van bloedgroep is niet nodig, en na reconstitutie met een klein volume steriel water (20-40 ml) kan PCC snel worden toegediend zonder risico van vloeistofoverbelasting. Bijkomende voordelen van PCC ten opzichte van vers ingevroren plasma zijn een verwaarloosbaar risico van virale overdracht en transfusiegerelateerd acuut longletsel.1 Mogelijke nadelen van PCC zijn de hogere kosten in vergelijking met vers ingevroren plasma en een klein risico van trombo-embolische complicaties.2 Zowel plasma als PCC vereisen gelijktijdige toediening van vitamine K voor een duurzame omkering van warfarine, omdat de halfwaardetijd van factor VII, een belangrijke vitamine K-afhankelijke stollingsfactor, slechts 6 tot 8 uur bedraagt, terwijl warfarine een halfwaardetijd van enkele dagen heeft.

De huidige richtlijnen bevelen 4-factor PCC aan voor situaties waarin een snelle omkering van VKA-geïnduceerde coagulopathie nodig is, zoals bij patiënten die een spoedoperatie moeten ondergaan of bij patiënten met een levensbedreigende bloeding.1,3-Als 4-factor PCC niet beschikbaar is, kan 3-factor PCC worden gebruikt en sommige artsen vullen dit aan met vers ingevroren plasma of kleine hoeveelheden recombinant geactiveerd factor VII (factor VIIa) als bron van factor VII. Niet-geactiveerd PCC heeft de voorkeur boven geactiveerd PCC, dat naast factor VIIa ook factoren II, IX en X bevat, of recombinant factor VIIa, omdat er waarschijnlijk een lager risico op trombo-embolische voorvallen is met niet-geactiveerd product.6,7 Bovendien vervangt recombinant factor VIIa slechts 1 van de 4 vitamine K-afhankelijke procoagulerende eiwitten.

Wat is het bewijs voor het gebruik van PCC voor de omkering van VKA-geïnduceerde coagulopathie? Twee kleine gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken, waaraan <60 patiënten deelnamen, suggereerden dat PCC door VKA geïnduceerde coagulopathie sneller omkeert dan vitamine K of vers ingevroren plasma, maar waren onvoldoende bemachtigd om verbetering van de klinische resultaten aan te tonen.8,9 Bijgevolg was tot nu toe het meeste bewijs dat het gebruik van PCC voor VKA-omkering ondersteunt, afkomstig van observationele onderzoeken.2,10-13 In dit nummer van Circulation rapporteren Sarode et al14 de resultaten van een fase III, open-label, noninferiority, gerandomiseerde, gecontroleerde studie die een 4-factor PCC vergeleek met vers ingevroren plasma voor de urgente omkering van VKA-geassocieerde coagulopathie bij 216 patiënten met acute bloedingen. Ondanks de bescheiden steekproefgrootte en het feit dat 69 centra in de Verenigde Staten en Oost-Europa aan de studie deelnamen, duurde het >2 jaar om de studie te voltooien.15 Alle patiënten kregen intraveneus vitamine K, en de doses PCC en het aantal eenheden plasma dat werd toegediend, werden berekend op basis van het individuele lichaamsgewicht en de INR-waarden op het beginpunt. Bij meer dan 60% van de patiënten traden gastro-intestinale of andere niet-zichtbare bloedingen op, en >10% had een intracraniële bloeding. Secundaire uitkomsten waren de effectiviteit van de hemostatische respons gedurende de periode van 24 uur vanaf het begin van de studiebehandeling en het percentage patiënten dat een INR-waarde van ≤1,3 bereikte binnen 30 minuten na beëindiging van de studie-infusie. De uitkomsten werden onafhankelijk beoordeeld door een comité van deskundigen dat geblindeerd was voor de toewijzing van de behandeling.

De mediane duur van de PCC-toediening was 17 minuten vergeleken met 148 minuten bij degenen die vers ingevroren plasma kregen toegediend, en de overeenkomstige infusievolumes bedroegen respectievelijk 99,4 en 813,5 ml. Het percentage patiënten dat binnen 24 uur een effectieve hemostase bereikte was vergelijkbaar in de 2 behandelingsgroepen (72,4% versus 65,4%; noninferioriteit P=0,0045). De proportie patiënten in de PCC-groep die een INR ≤1,3 bereikten binnen 30 minuten na het einde van de infusie was 62,2%, wat lager was dan de 93,0% die werd waargenomen in een eerdere observationele studie waarbij hetzelfde PCC-protocol11 werd gebruikt, maar nog steeds aanzienlijk hoger dan de 9,6% in de plasmagroep; een verschil dat na 24 uur duidelijk bleef. In de subgroep van patiënten met zichtbare of musculoskeletale bloedingen bereikte 82,6% van de patiënten die PCC kregen na 4 uur een effectieve hemostase, vergeleken met 50,0% in de plasmagroep (P=0,02). De veiligheidsprofielen van PCC en vers ingevroren plasma waren vergelijkbaar, evenals de percentages trombo-embolische voorvallen (respectievelijk 7,8% en 6,4%), het gemiddelde aantal eenheden verpakte rode bloedcellen dat werd getransfundeerd (respectievelijk 1,4 en 1,2) en de mediane duur van het verblijf in het ziekenhuis. Patiënten in de PCC-groep hadden een lager percentage behandelingsgerelateerde ongewenste voorvallen dan patiënten die plasma kregen (respectievelijk 9,7% en 21,1%). Er waren 10 sterfgevallen in de PCC-groep en 5 in de groep die vers ingevroren plasma kreeg toegediend, maar slechts 1 sterfgeval werd geacht verband te houden met de behandeling.

Wat zijn de implicaties van de studie van Sarode et al14 voor de klinische praktijk? Ten eerste biedt de bevinding van een snellere omkering van de INR met een 4-factor PCC dan met plasma extra ondersteuning voor de richtlijn die de voorkeur geeft aan PCC boven vers ingevroren plasma voor patiënten die dringend een omkering van VKA-geassocieerde coagulopathie nodig hebben.1,3-Hoewel de snellere omkering van de antistolling die werd bereikt met een 4-factor PCC zich niet vertaalde in een effectievere hemostase na 24 uur of in een algemene verbetering van de klinische resultaten, ondersteunen de hemostatische verbetering in de subgroep van patiënten met musculoskeletale of openlijke bloedingen en een lagere incidentie van vochtoverbelasting deze conclusie. In overeenstemming met deze aanbeveling heeft het Amerikaanse Food and Drug Agency een vergunning verleend voor Kcentra (CSL Behring), de 4-factor PCC die werd gebruikt in de studie van Sarode et al14 voor urgente omkering van warfarine-geassocieerde coagulopathie bij patiënten met acute grote bloedingen.16

Ten tweede onderstrepen de 7% tot 8% totale incidentie van trombo-embolie en de 3% tot 4% behandelingsgerelateerde trombo-embolie die in deze studie werd gerapporteerd, het belang van het juiste gebruik van PCC bij patiënten met VKA-geassocieerde coagulopathie. Hoewel er geen direct bewijs is dat PCC of vers ingevroren plasma trombose veroorzaakt, zijn er substantiële aanwijzingen dat omkering van antitrombotische therapie bij risicopatiënten geassocieerd is met een toename van trombo-embolische voorvallen. Bijgevolg lijkt het verstandig om het gebruik van PCC of vers ingevroren plasma te beperken tot patiënten met ernstige of levensbedreigende bloedingen of patiënten die een dringende operatie moeten ondergaan.

Wat zijn de onopgeloste problemen? Ten eerste blijft de optimale dosis PCC voor de omkering van VKA-geassocieerde coagulopathie onzeker.17 Hoewel Sarode et al14 4-factor PCC toedienden in doses van 25 tot 50 IE factor IX per kilogram lichaamsgewicht, had 30 minuten na infusie van het geneesmiddel 37,8% van de patiënten nog steeds INR-waarden >1,3. Het is niet zeker of hogere doses PCC tot een INR-correctie bij een groter deel van de patiënten zouden hebben geleid. De resultaten van twee onlangs voltooide maar nog niet gepubliceerde trials waarin 4-factor PCC wordt vergeleken met plasma voor de omkering van VKA-geassocieerde coagulopathie bij patiënten die een spoedoperatie of invasieve procedures moeten ondergaan (Clinical Trial Registration NCT00618098 en NCT00803101), kunnen helpen deze kwestie op te helderen.

Ten tweede moeten we nog weten of PCC de klinische resultaten verbetert bij patiënten met VKA-geassocieerde coagulopathie die zich met ernstige bloedingen presenteren. De momenteel beschikbare gegevens zijn beperkt tot observationele studies, die onderhevig zijn aan verstoring en geen betrouwbaar bewijs van werkzaamheid of veiligheid leveren, en tot kleine gerandomiseerde trials.

De studie van Sarode et al14 heeft belangrijke implicaties voor toekomstig onderzoek. De introductie van verschillende nieuwe orale anticoagulantia als alternatieven voor VKA’s heeft de aandacht gevestigd op de behoefte aan doeltreffende omkeermiddelen om patiënten met ernstige bloedingen of patiënten die dringend een chirurgische ingreep of interventie moeten ondergaan, te behandelen. Er zijn specifieke antidota ontwikkeld voor zowel dabigatran als orale factor Xa-remmers, maar hun werkzaamheid en veiligheid moeten nog worden aangetoond.18,19 Proeven met omkeerremmers bij patiënten met ernstige bloedingen vormen een uitdaging omdat het moeilijk kan zijn om bij dergelijke patiënten binnen de vereiste tijd toestemming te krijgen, een factor die waarschijnlijk heeft bijgedragen tot de trage rekrutering in de studie van Sarode et al.14 Idealiter zouden studies met omkeringsremmers niet alleen moeten bepalen of de behandeling leidt tot een snellere normalisatie van de stollingstests, maar ook moeten evalueren of dit op zijn beurt de klinische resultaten verbetert. Grote klinische studies zijn nodig om verbeteringen in klinische resultaten aan te tonen. Dergelijke studies hebben we nog niet gezien bij patiënten met VKA-geassocieerde bloedingen, en het is nog minder waarschijnlijk dat we ze zullen zien bij patiënten die de nieuwe orale anticoagulantia nemen, omdat deze middelen worden geassocieerd met minder bloedingen, in het bijzonder intracraniële bloedingen, dan warfarine.

Concluderend is de studie van Sarode et al14 de eerste rigoureus opgezette, zorgvuldig uitgevoerde, gerandomiseerde, gecontroleerde studie die aantoont dat 4-factor PCC een snellere normalisatie van de INR geeft dan vers ingevroren plasma bij met warfarine behandelde patiënten die zich presenteren met een acute bloeding. Bovendien toont de studie een verbetering van de hemostase aan met PCC in een subset van dergelijke patiënten. Deze resultaten bieden verdere ondersteuning voor de huidige richtlijnen die de voorkeur geven aan 4-factor PCC boven vers ingevroren plasma voor de behandeling van VKA-geassocieerde coagulopathie bij patiënten die zich presenteren met ernstige of levensbedreigende bloedingen. Deze proef biedt ook een kader voor de toekomstige evaluatie van omkeermiddelen bij patiënten die met nieuwe orale anticoagulantia worden behandeld.

Footnotes