Abstract
Aanbrenging van 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetaat (TPA) op de muizenhuid resulteert in een grote en snelle inductie van epidermale ornithine decarboxylase (ODC; EC 4.1.1.17) activiteit, een fenotypische verandering die essentieel zou zijn voor de bevordering van huidtumoren. Inductie van ODC activiteit door TPA werd geremd door voorafgaande behandeling van de huid met remmers van prostaglandine synthese in de volgorde, indomethacine > naproxen > flufenaminezuur > acetylsalicylzuur. Daarentegen was dexamethason, een steroïd anti-inflammatoir geneesmiddel, niet effectief bij een dosis van 280 nmol.
Het remmende effect van indomethacine op ODC-inductie bleek specifiek te zijn. De 280-nmol dosis indomethacine die de inductie van ODC activiteit met 80% remde, remde niet de inductie door TPA van S-adenosylmethionine decarboxylase en cyclisch adenosine 3′:5′-monofosfaat fosfodiesterase (EC 3.1.4.17) activiteiten. Bovendien beïnvloedde indomethacine behandeling noch de normale epidermale eiwit-, noch de DNA-synthese.
De remming door de prostaglandinesyntheseremmers van de inductie van ODC-activiteit door TPA werd volledig ondervangen door gelijktijdige toediening van ongeveer 25 tot 100 nmol prostaglandinen E1, E2, D2, of het 6,9-thio-analoog van prostaglandine I2 met TPA. Daarentegen waren prostaglandinen F1α en F2α, 6-keto-prostaglandine F1α, of arachidonzuur in doses van wel 100 nmol niet effectief. Toepassing van 17 nmol TPA leidde tot ongeveer een 3-voudige toename in de epidermale niveaus van prostaglandinen E en F, en die toename werd geblokkeerd door voorbehandeling met 280 nmol indomethacine.
Toepassing van 280 nmol indomethacine vóór elke TPA-behandeling remde de vorming van huidpapillomen aanzienlijk. Prostaglandine E2 alleen kon noch de epidermale ODC activiteit induceren, noch huidtumoren bevorderen in een initiatie/promotie experiment. Er werd echter wel een versterking van de door TPA geïnduceerde ODC-activiteit door prostaglandine E2 waargenomen.
De bevindingen dat de toepassing van indomethacine voorafgaand aan TPA-behandeling de accumulatie van prostaglandinen, de inductie van ODC-activiteit, en de vorming van huidpapillomen remt, suggereren dat (a) prostaglandinen E1, E2, D2, en I2 een rol kunnen spelen bij de inductie van ODC-activiteit door TPA en dat (b) door TPA geïnduceerde ODC-activiteit een belangrijke component kan zijn van het mechanisme van huidtumor-promotie.