Interstitial 4q Deletion Syndrome Including NR3C2 Causing Pseudohypoaldosteronism

Abstract

Interstitiële en terminale deleties van chromosoom 4q zijn al vele jaren beschreven en hebben variabele fenotypen, afhankelijk van de grootte van de aanwezige deletie. Klinische kenmerken kunnen ontwikkelingsachterstand, groeiproblemen, digitale verschillen, dysmorfe kenmerken en hartafwijkingen zijn. Hier wordt een kind met pseudohypoaldosteronisme gepresenteerd, waarbij een deletie van 4q31.21q31.23 werd gevonden, inclusief NR3C2. Heterozygote mutaties in NR3C2 veroorzaken autosomaal dominant pseudohypoaldosteronisme type 1 (PHA1A). Dit vertegenwoordigt een zeldzaam geval van PHA1A als gevolg van een contigue interstitiële deletie en benadrukt het belang van het evalueren van patiënten met overlappende deleties voor PHA1A.

© 2019 S. Karger AG, Basel

Bestaande feiten

– Interstitiële en terminale deleties van chromosoom 4q hebben variabele fenotypen, waaronder ontwikkelingsachterstand, groeimoeilijkheden, digitale verschillen, dysmorfe kenmerken en cardiale anomalieën.

– Mutaties in het gen NR3C2, gelegen in chromosoom 4q, veroorzaken autosomaal dominant pseudohypoaldosteronisme type 1 (PHA1A).

Nieuwe inzichten

– Dit geval is een patiënt met een zeldzame 6,4-Mb deletie van 4q31.21q31.23 die PHA1A bleek te hebben als gevolg van deletie van NR3C2.

– Patiënten met 4q deleties inclusief NR3C2 moeten worden geëvalueerd voor PHA1A, omdat dit soms subtiel of minimaal symptomatisch kan zijn.

Er zijn in de literatuur veel gevallen bekend van het 4q-deletiesyndroom, ook wel 4q-syndroom genoemd, een variabel fenotype dat kan bestaan uit groeistoornissen, digitale afwijkingen, ontwikkelingsachterstand, autismespectrumstoornis, hartafwijkingen en skeletafwijkingen . De incidentie wordt geschat op 1 op 100.000, waarbij de meerderheid van de deleties de novo optreedt. De grootte van deze deleties en de exacte breekpunten variëren, van kleine interstitiële deleties tot grotere terminale deleties. Hier wordt een neonaat beschreven met een 6.4-Mb deletie van 4q31.21q31.23 inclusief NR3C2 (OMIM 600983), gediagnosticeerd in de setting van pseudohypoaldosteronisme (PHA). Overlappende deleties in de literatuur zijn zeldzaam; van de 6 gevallen met overlappende deleties omvatten er slechts 4 4q31.23; 2 gevallen werden geïdentificeerd door karyotype voordat microarray beschikbaar was. NR3C2 codeert voor de mineralocorticoïdreceptor, die reageert op aldosteron om de transcriptie van verschillende doelgenen te reguleren ter bevordering van de vochtbalans en de natrium- en kaliumhomeostase. Het is aangetoond dat heterozygote verlies-van-functie pathogene varianten in NR3C2 autosomaal dominant pseudohypoaldosteronisme type 1 (PHA1A; OMIM 177735) veroorzaken. Interstitiële 4q deletie syndroom is slechts zelden geassocieerd met PHA1A, en we rapporteren deze ongewone situatie en bespreken klinische implicaties.

Clinisch verslag en methoden

De patiënt werd voor het eerst geëvalueerd door genetica als een klinische patiënt op de leeftijd van 2 maanden als gevolg van een abnormale microarray resultaat. De Kaukasische man was geboren uit een 32-jarige primigravid moeder door keizersnede op 28 weken zwangerschap als gevolg van maternale pre-eclampsie. De zwangerschap werd verwekt met behulp van clomifeen en intra-uteriene inseminatie als gevolg van maternale geschiedenis van polycysteus ovarium syndroom. Prenatale echo’s waren normaal met uitzondering van een 2 vaten navelstreng. De familiegeschiedenis was opmerkelijk voor de vader met een geschiedenis van spraakachterstand; verder was de familiegeschiedenis onopvallend. Er was geen bloedverwantschap.

Bij de geboorte omvatten de groeiparameters voor de zwangerschapsduur een gewicht van 1.425 g (95e percentiel, Z-score 1,6), een lengte van 40,6 cm (96e percentiel, Z-score 1,7), en een hoofdomtrek van 28 cm (96e percentiel, Z-score 1,7). De pasgeborene werd wegens prematuriteit overgebracht naar de neonatale intensivecareafdeling. Hij bleek bilaterale liesbreuken te hebben. Terwijl hij op deze afdeling lag, had de zuigeling aanzienlijke elektrolytafwijkingen, waaronder hyponatriëmie, hyperkaliëmie, hypercalciëmie en metabole acidose. Zijn elektrolytenafwijkingen en verhoogde aldosteronspiegel waren het meest in overeenstemming met PHA. Een nier- en blaasechografie waren normaal, en het kind onderging een liesbreukoperatie. De afwijkingen aan de elektrolyten verbeterden na verloop van tijd met medische behandeling (natriumchloridesuppletie en fludrocortison), en het kind werd op dag 75 naar huis ontslagen.

Gezien de diagnose PHA werd een genpanel met sequencing en deletie/duplicatie-analyse van SCNN1A, SCNN1B, SCNN1G, en NR3C2 uitgevoerd. De methoden omvatten DNA-extractie gevolgd door next-generation sequencing op het Illumina MiSeq-instrument, uitgelijnd aan het menselijk referentiegenoom (GRCh37/hg19) met behulp van de Burrows-Wheeler Aligner. Doseringsanalyse werd uitgevoerd door normalisatie van next-generation sequencing leesdiepte. Hierbij werd een heterozygote pathogene gehele-gen deletie van NR3C2 ontdekt (breekpunten konden niet worden bepaald, gerapporteerd als c.1-?_2967?del).

Een chromosomale microarray werd uitgevoerd met gebruikmaking van kopieëngetal en single-nucleotide polymorfisme probes op een gehele-genoom array met het Affymetrix CytoScan HD platform. De gegevens werden geanalyseerd en gerapporteerd met gebruikmaking van het NCBI menselijk genoom build 37.1 (hg19) van februari 2009. Op basis van de arrayresultaten werd metafase en interfase FISH van de regio 4q31.22 uitgevoerd met de CTD-2228O15 probe (Mayo Clinic, Laboratory Developed Test) bij de patiënt en zijn ouders.

De zuigeling kwam terug naar de genetische kliniek toen hij 9,75 maanden oud was (6,75 maanden gecorrigeerd gezien prematuriteit). Hij had nasogastrische sondevoeding nodig tot hij ongeveer 5 maanden oud was. Het kind had een lichte ontwikkelingsachterstand; hij reikte naar voorwerpen toen hij 2 maanden oud was en rolde inconsequent van voor naar achter toen hij 9 maanden oud was. Toen hij 9 maanden oud was, zat hij nog niet zonder steun. Hij kreeg therapieën via Vroege Interventie, waaronder fysiotherapie en ergotherapie. Lichamelijk onderzoek op dat moment was opmerkelijk voor schaarse wenkbrauwen, normale oogleden, een bifide neustip met een wipneus, normaal uiterlijk van de oren, dun hoofdhaar, en bilaterale 5e vinger clinodactylie. Groeiparameters (gecorrigeerd voor prematuriteit) waren een gewicht van 6,44 kg (1ste percentiel, Z-score -2,2), een lengte van 64,8 cm (8ste percentiel, Z-score -1,4), en een hoofdomtrek van 41,7 cm (3de percentiel, Z-score -1,9). In termen van beheer van zijn PHA, werd fludrocortison gestaakt op de leeftijd van 5 maanden, en hij bleef op natriumchloride supplementen.

Resultaten

De chromosomale microarray onthulde een ongeveer 6,4-Mb deletie van 4q31.21 tot 4q31.23 (arr 4q31.21q31.23(143413519_149801344)×1), met inbegrip van NR3C2 (Fig. 1), bij de patiënt. Er werden geen aanvullende pathologische kopieën getal varianten geïdentificeerd. Deze deletie werd ook bevestigd door FISH, ish 4q31.22(CTD-2228O15×1). Beide ouders toonden een normaal FISH-patroon, ish 4q31.22(CTD-2228O15×2), wat een de novo oorsprong in onze patiënt bevestigt. Er werden geen ouderlijke herschikkingen geïdentificeerd.

Discussie

Wij presenteren een zeldzaam geval van 4q interstitiële deletie syndroom met geassocieerde PHA. Van PHA1A is bekend dat het wordt veroorzaakt door heterozygote mutaties of verstoringen in NR3C2 en dat het op een autosomaal dominante manier wordt overgeërfd. Sommige mensen hebben slechts subklinisch last van PHA, en zelfs degenen die er wel last van hebben, hebben meestal een mild beloop en zijn al na een aantal jaren niet meer behandelbaar. Grote deleties, waaronder enkele of meerdere exonen van NR3C2, zijn ook waargenomen bij patiënten met PHA1A.

In de literatuur zijn bij personen met overlappende deleties in de 4q-regio spraakachterstand, leermoeilijkheden, macrocefalie, frontale bossing, prominente bovenlip, bilaterale postaxiale polydactylie, en epileptische aanvallen gemeld. Hoewel veel 4q-patiënten in de literatuur zijn beschreven, hadden slechts 2 van hen kenmerken die in overeenstemming zouden kunnen zijn met PHA. Er is een variabele penetrantie van PHA vastgesteld, aangezien sommige personen met NR3C2-mutaties niet aangetast waren of een mild fenotype hadden dat niet werd herkend. Functionele studies hebben aangetoond dat mutaties in NR3C2 ziekte veroorzaken via haploinsufficiëntie; het is daarom niet verwonderlijk dat de gehele-gen deletie in dit geval resulteerde in het klinische fenotype van PHA1A. Een eerder gerapporteerde patiënt met PHA1A bleek een intragene deletie van exonen 3-5 van NR3C2 te hebben, geïdentificeerd op microarray, wat verdere ondersteuning biedt voor verlies van functie door heterozygote deletie resulterend in PHA1A .

Onze patiënt deelt verschillende kenmerken die eerder zijn beschreven bij patiënten met overlappende 4q deleties, waaronder ontwikkelingsachterstand, digitale afwijkingen, en verschillen in neusvorm. Hoewel PHA1A niet is gerapporteerd bij de meerderheid van de patiënten, is het zeker mogelijk dat subklinische gevallen werden gemist. Twee gevallen van deleties met inbegrip van 4q31.23 geïdentificeerd door karyotype hebben geen melding gemaakt van elektrolyt abnormaliteiten; echter, microarray gegevens zijn niet beschikbaar om de breekpunten van de deleties en inclusie (of exclusie) van NR3C2 te bevestigen. Van één geval met het Opitz C trigonocephalie syndroom en PHA dat in 1990 werd gepubliceerd werd later vastgesteld dat het een microdeletie van 4q28.3q31.23 bevatte, resulterend in een proximale deletie van NR3C2 . Er is ook een verslag van een patiënt met een 4q28.3q31.23 deletie inclusief NR3C2 die hyponatriëmie bleek te hebben; dit kind overleed als gevolg van andere comorbiditeiten. De auteurs stelden voor dat de hyponatriëmie veroorzaakt zou kunnen zijn door de deletie van NR3C2, maar legden geen specifiek verband met PHA1A. Het is zeer goed mogelijk dat de hyponatriëmie in dit geval verband hield met niet herkende PHA. Daarom wordt nauwlettende controle van de natriumspiegel bij personen met een 4q deletie inclusief NR3C2 sterk aanbevolen.

De deletie in onze casus omvat 37 genen, waarvan de meeste momenteel niet geassocieerd zijn met een erkend klinisch fenotype. Genen waarvan bekend is dat ze in verband staan met autosomaal recessieve aandoeningen in deze regio zijn onder meer GAB1 (OMIM 604439; autosomaal recessieve doofheid-26), SLC10A7 (OMIM 611459; klein gestalte, amelogenesis imperfecta, en skeletdysplasie met scoliose), en MMAA (OMIM 607481; vitamine B12-responsieve methylmalonzuuracidose). Het kind had een normale gehoorscreening, een normale metabole screening bij pasgeborenen en geen aanwijzingen voor skeletdysplasie; het is dus onwaarschijnlijk dat hij een mutatie in een van deze genen op het andere allel heeft. Het enige gen waarvan bekend is dat het geassocieerd is met een autosomaal dominante aandoening in deze regio, afgezien van NR3C2, is EDNRA (OMIM 131243). Specifieke pathogene gain-of-function varianten van EDNRA zijn geassocieerd met autosomaal dominante mandibulofaciale dysostose met alopecia, wat noch bij het fenotype van deze patiënt past, noch bij het mutatiemechanisme.

Ons geval van 4q-syndroom werd gediagnosticeerd vanwege zijn symptomatische PHA, maar 4q microdeletie syndroom kan worden geïdentificeerd door andere klinische kenmerken bij patiënten zonder openlijke symptomen van PHA. Elke patiënt met een 4q deletie inclusief NR3C2 rechtvaardigt dus endocrinologische evaluatie gezien de variabele symptomen van PHA. Bovendien moet elk genenpanel dat een grote deletie van NR3C2 aantoont, aanleiding geven tot een microarray om grotere aaneengesloten deleties te evalueren. Het is zeker mogelijk dat milde gevallen van PHA1A gemist zijn bij andere 4q deletie patiënten. Meer rigoureus onderzoek is nodig om de frequentie van klinisch relevante PHA te bepalen bij patiënten bij wie deleties van NR3C2 zijn gevonden.

Acknowledgements

De auteurs willen graag de familie van de patiënt bedanken voor het toestaan van het delen van deze casus.

Statement of Ethics

De ouders van de patiënt hebben schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven voor publicatie van deze casus.

Disclosure Statement

De auteurs hebben geen belangenconflicten te melden.

Author Contributions

Alle auteurs waren betrokken bij de conceptie en het ontwerp van het werk. A.B.P. schreef de eerste versie, die kritisch werd herzien door K.I. en A.R. H.M.K. leverde de figuur en aanvullende kritische revisies. De auteurs zijn verantwoordelijk voor dit werk en hebben het goedgekeurd voor publicatie.